Пожалуйста, используйте этот идентификатор, чтобы цитировать или ссылаться на этот ресурс: http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/10600
Название: Цілеспрямований синтез речовин противиразкової дії в ряду 5-заміщених похідних 3-меркапто-4-арил(бензил-, аліл-) -1,2,4- тріазолу (4Н)
Другие названия: Целенаправленный синтез веществ противоязвенного действия в ряду производных 3-меркапто-4-арил (бензил-, аллил-)-1,2,4- триазола (4Н)
The purposeful synthesis of antiulcer substances in the series of 3-mercapto-4-aryl (benzyl-, allyl-) -1,2,4-triazole (4H) derivatives
Авторы: Кадамов, І. М.
Кадамов, И. М.
Каdamov, I. M.
Ключевые слова: синтез;S-алкілування;1,2,4-тріазол(4H);спектральні характеристики;фармакологічні дослідження;докінг;синтез;S-алкилирование;1,2,4-триазол(4H);спектральные характеристики;фармакологические исследования;докинг;synthesis;S-alkylation reaction;1,2,4-triazole(4H);spectral characteristics;pharmacological studies;docking
Дата публикации: 2016
Библиографическое описание: Кадамов, І. М. Цілеспрямований синтез речовин противиразкової дії в ряду 5-заміщених похідних 3-меркапто-4-арил(бензил-, аліл-) -1,2,4- тріазолу (4Н) : автореф. дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.02 / І. M. Кадамов. – Львів, 2016. – 22 с.
Краткий осмотр (реферат): Дисертація присвячена пошуку нових біологічно активних сполук в ряду 5-заміщених похідних 3-меркапто-4-арил(бензил-, аліл-)-1,2,4-тріазолу(4Н). Вперше шляхом S-алкілування 4-R-феніл(бензил-, аліл-)-1,2,4-тріазол(4Н)-3-тіонів заміщеними хлор(бром)ацетофенонами та анілідами хлороцтової кислоти синтезовано, вивчено будову, хімічні та біологічні властивості 103 нових не описаних в літературі анілідів 2-[4-бензил(феніл-)-5-феноксиметил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]оцтової кислоти і 3-фенацилметилтіо-4-бензил(феніл)-5-феноксиметил-1,2,4-тріазолів; анілідів 2-[4-феніл-5-феніламінометил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]оцтової кислоти і 3-фенацилметилтіо-4-феніл-5-феніламіно¬метил-1,2,4-тріазолів; анілідів 2-[4-аліл-5-(4-R1)-фенілтіометил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]оцтової кислоти і 4-аліл-5-(4-метил)фенілтіометил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо-1-(4-бром)ацетофенону, серед яких виявлені речовини з противиразковою активністю. Структура синтезованих сполук підтверджена даними елементного аналізу та спектроскопії 1Н ЯМР. Виявлено перспективну «сполуку-лідер» яка має низьку токсичність та високу противиразкову активність (59,33%), що збігається з результатами прогнозу за допомогою програми PASSOnline. Встановлено ряд закономірностей взаємозв’язку «структура – противиразкова активність» в ряду отриманих сполук. Проведено докінгові дослідження «структури-лідера» до противиразкових мішеней; обгрунтована її здатність інгібувати Н2-гістамінові рецептори, фермент мікросомальну простагландин-синтазу та пригнічувати ріст збудника Helicobacter pylori як вірогідні механізми противиразкової дії.
Диссертация посвящена поиску новых биологически активных соединений в ряду 5-замещенных производных 3-меркапто-4-арил(бензил-, аллил-)-1,2,4-триазола(4Н), исследованию физико-химических и противоязвенных свойств указанных соединений и поиску среди них структуры наиболее перспективного вещества противоязвенного действия. На основании данных литературы о биоизостерности имидазольного цикла молекулы гистамина и триазольного цикла, для проведения компьютерного скрининга и дальнейшей химической модификации были отобраны и протестированы на соответствие концепции «сходство с лекарствами» 4 базовые структуры – 3-меркапто-4-R-фенил(бен-зил-,аллил-)-5-(R1)-фенил(окси-, тио-, амино-)метил-1,2,4-триазолы(4Н). Pе-зультаты тестирования ключевых структур показали, что соединения могут быть рекомендованы для дальнейшего изучения, как имеющие благоприятные параметры биодоступности. По результатам компьютерного PASSOnline прогноза гипотетических структур, смоделированных на основе 3-меркапто-4-R-фенил(бензил-, аллил-)-5-(R1)-фенил(окси-, амино-)метил-1,2,4-триазолов (4Н) перспективными противоязвенными субстанциями могут быть 4 из 8 исследуемых групп. Впервые S-алкилированием 4-R-фенил (бензил-, аллил-)-5-(R1)-фенил (окси-, амино-, тио-) метил-1,2,4-триазол-3-тионов замещенными хлор(бром)ацетофенонами и анилидами хлоруксусной кислоты осуществлен синтез 103 новых веществ, не описанных в литературе: а именно, анилидов 2-[4-бензил(фенил-)-5-феноксиметил-1,2,4-триазол-3-илтио]уксусной кислоты и 3-фенацилметилтио-4-бензил(фенил)-5-феноксиметил-1,2,4-триазолов; анили-дов 2-[4-фенил-5-фениламинометил-1,2,4-триазол-3-илтио]уксусной кислоты и 3-фенацилметилтио-4-фенил-5-фениламино¬метил-1,2,4-триазолов; анилидов 2-[4-аллил-5-(4-R1)-фенилтиометил-1,2,4-триазол-3-илтио]уксусной кислоты и 4-аллил-5-(4-метил)фенилтиометил-1,2,4-триазол-3-илтио-1-(4-бром)ацетофе-нона. Структура всех синтезированных соединений подтверждена данными элементного анализа и спектроскопии 1Н ЯМР, чистота – методом ТСХ. В результате фармакологического скрининга установлено, что 6 из исследуемых 5-замещенных производных 3-меркапто-4-R-фенил(бензил-, аллил-)-1,2,4-триазола(4Н) проявляют противоязвенную активность, превышающую активность ранитидина. Выделено перспективную «структуру-лидер» N-(2-метилфенил)-2-[(4-метоксифенил-5-{[(4-метилфенил)амино]-метил}-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]¬ацетамид, которая проявляет высокую противоязвенную активность (59,33 %) при низкой токсичности, что совпадает с результатами прогноза с помощью программы PASSOnline. Проведены докинговые исследования «структуры-лидера» к противоязвенным мишеням; предложены возможные механизмы реализации эффекта; обоснована способность «структуры-лидера» ингибировать Н2-гистаминовые рецепторы, фермент микросомальную простагландинсинтазу и угнетать рост возбудителя Helicobacter pylori как возможные механизмы противоязвенного действия. Проанализированы закономерности связи «структура – противоязвенная активность» в ряду полученных соединений. Наибольший вклад в активность как базовая структура вносит гетероциклическая система 1,2,4-триазола (4Н), имеющая в 5-положении фениламинометильный, а в 4 – фенильный замес-тители. Эта базовая структура предложена нами как наиболее перспективная для дальнейших исследований. Среди вторичных «фармакофоров», наличие которых устойчиво влияет на проявление веществом противоязвенной активности при введении в разные базовые структуры, были выделены: анилидный фрагмент; N-бензиламидный фрагмент; метильная и метоксигруппы; нитрогруппа в анилидном фрагменте; присутствие галогенов в структуре. Также выявлены «антифармакофоры», присутствие которых устойчиво снижает противоязвенную активность: трет-бутильный и нафтильный фрагменты. Для перспективной субстанции разработаны методы контроля качества: установлены интервалы температуры плавления и растворимость в различных растворителях; исследованы спектральные характеристики субстанции и предложены методики идентификации с использованием химических реакций и 1Н ЯМР- и УФ-спектрофотометрии; разработана методика определения сопутствующих примесей методом тонкослойной хроматографии; разработана методика количественного определения субстанции методом определения азота после минерализации серной кислотой.
Dissertation is devoted to the search of new potential biologically active substances among 5-substituted derivatives of 3-mercapto-4- phenyl(benzyl-,allyl-)--1,2,4- triazoles (4H). For the first time, the synthesis of 103 new substances by S-alkylation substituted chlor(brom)acetophenones and anilides of chloracetic acid 4-R-phenyl(benzyl-,allyl-)-1,2,4-triazolе(4Н)-3-thіоnes: namely, anilides of 2-[4-benzyl (phenyl)-5-phenoxymethyl-1,2,4-triazole(4Н)-3-ylthio]acetic acid and 3-phenacylmethylthio-4-benzyl(phenyl-)-5-phenoxymethyl-1,2,4-triazole(4Н); anilides of 2-[4-phenyl-5-phenylaminomethyl-1,2,4-triazole(4Н)-3-ylthio]acetic acid, 3-phenacylmethylthio-4-phenyl-5-phenylaminomethyl-1,2,4-triazole(4H); anilides of 2-[4-allyl-5-(4-R1)-phenylthiomethyl-1,2,4-triazole(4Н)-3-ylthio]acetic acid and 4-allyl-5(4-methyl)-phenylthiomethyl-1,2,4-triazole(4Н)-3-ylthio-1-(4-bromo)aceto¬phenone have been done. «Compound-leader» with a high antiulcer activity (59,33%) and a low level of toxicity was discovered. A docking study «structure-leader» to antiulcer biotargets were carried out; was established ability to «structure-leader» to inhibit histamine H2-receptor, enzyme microsomal prostahlandynsyntaze and the growth of the pathogen Helicobacter pylori as probable mechanisms of antiulcer action.Relationship «structure – antiulcer activity» was founded and «structure-leader» as a new perspective antiulcer drug was recommended for further research.
URI (Унифицированный идентификатор ресурса): http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/10600
Располагается в коллекциях:15.00.02.Фармацевтична хімія та фармакогнозія
Автореферати дисертацій кафедри медичної хімії

Файлы этого ресурса:
Файл Описание РазмерФормат 
ареф_ Кадамов.pdf1,1 MBAdobe PDFПросмотреть/Открыть


Все ресурсы в архиве электронных ресурсов защищены авторским правом, все права сохранены.