Розробка технології і стандартизації таблеток «Гіпертрил»

Abstract

Дисертація присвячена розробці складу та стандартизації нового оригінального лікарського препарату «Гіпертрил» з антигіпертензивною дією у вигляді таблеток. На підставі результатів фізико-хімічних та фармако-технологічних властивостей діючої речовини з використанням методу математичного планування експерименту розроблено склад і технологічну схему виробництва таблеток «Гіпертрил» методом прямого пресування. Для отриманих таблеток розроблено методики стандартизації діючої речовини, визначення супровідних домішок. На основі досліджень створено проект методів контролю якості на таблетки «Гіпертрил». Вивчено стабільність таблеток «Гіпертрил» у процесі зберігання та визначено термін та умови їх зберігання. Для розроблених таблеток «Гіпертрил» проведено фармакологічні дослідження токсичності та специфічної антигіпертензивної активності.

Целью диссертационной работы было создание нового таблетированного лекарственного препарата «Гипертрил», разработка его состава, технологии и методов стандартизации созданных таблеток, определение фармакологических характеристик. В работе проанализированы данные научной литературы по распространению заболеваемости населения Украины АГ и ИБС, перспектив создания новых антигипертензивных и антиангинальных препаратов, подтвердило актуальность создания таблетированного лекарственного средства «Гипертрил» с антигипертензивным действием. Впервые методом математического планирования эксперимента научно обоснованы состав и технология нового антигипертензивного препарата «Гипертрил» в таблетках. Были проведены исследования по выбору оптимальных вспомогательных веществ с целью получения таблеток «Гипертрил» прямым прессованием. Исследовано шесть групп вспомогательных веществ, которые обладают различными физическими и технологическими свойствами. Использовали современные вспомогательные вещества как отечественного, так и зарубежного производства, которые соответствуют требованиям ГФУ и международным стандартам. Для создания таблеток «Гипертрил» методом прямого прессования с 30 вспомогательных веществ (образцы микрокристаллической целлюлозы, образцы сахаров, образцы разрыхлителей, образцы кристаллических веществ, скользящие вещества, смазочные вещества) были отобраны оптимальные. Разработана технологическая схема производства таблеток «Гипертрил» методом прямого прессования, которая апробирована на заводе АО «Лекхим» (г. Харьков). Были проведены квантово-химические расчеты межмолекулярных взаимодействий в кристалле бромида 1-(ß-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия, которые показали, что бромид-анионы, кроме обычных водородных связей, вовлечены также в аттрактивные взаимодействия с π-системами триазольных гетероциклов. Изучили уже существующие методы контроля качества субстанции гипертрила и обоснована возможность стандартизации вещества методом спектрофотометрии. Разработанные методики спектрофотометрического определения субстанции гипертрила являются точными, воспроизводимыми и были апробированы на базе ГП "Завод химических реактивов" НТК "Институт монокристаллов" НАН Украины. Разработана методика спектрофотометрического определения для стандартизации таблеточной массы гипертрила. Разработана методика определения сопутствующих примесей в таблеточной массе методом ВЭЖХ. Для созданных таблеток «Гипертрил» с содержанием действующего вещества 20 мг (средняя масса – 200 мг) разработаны методики стандартизации (идентификация, количественное определение) методом спектрофотометрии, которые являются простыми в исполнении, точными и воспроизводимыми. Разработана методика определения сопутствующих примесей в таблетках «Гипертрил», а также методику проведения теста «Растворение» методом ВЭЖХ. По результатам проведенных исследований разработаны спецификация и проект МКК на таблетки «Гипертрил». Изучена стабильность созданных таблеток «Гипертрил» в процессе хранения и определен срок и условия их хранения – 2 года в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.Проведены фармакологические исследования таблеток «Гипертрил», в ходе которых установлено ЛД50 препарата «Гипертрил», что позволило отнести препарат к IV классу токсичности (малотоксичные вещества). На основании экспериментальных исследований было установлено, что таблетки «Гипертрил» при введении крысам со спонтанной артериальной гипертензией имеют выраженное антигипертензивное действие в интервале доз 5-20 мг/кг, при этом ЕД50 составляет 12,5 мг/кг массы тела (в пересчете на действующее вещество). В качестве критерия безопасности таблеток «Гипертрил» использовали параметр «терапевтический индекс», который равен 54,7, что указывает на достаточную безопасность нового препарата «Гипертрил» в виде таблеток. По результатам исследований получено 3 патента на изобретение Украины и РФ и 1 патент на полезную модель.

The dissertation is devoted to the development and standardization of new original drug “Hypertril” with antihypertensive effect in pill form. Based on physicochemical and pharmaco-technological properties of the active substance using the method of mathematical planning experiment designed structure and technological production scheme tablets “Hypertril” by direct compression. For the obtained tablets developed methods for standardization of active ingredient, the definition of accompanying impurities. Project quality control methods for tablets “Hypertril” has been developed on the basis of the research. Studied the stability of the tablets “Hypertril” during storage and defined the terms and conditions of storage. Developed for tablets “Hypertril” conducted pharmacological and toxicity studies of specific antihypertensive activity.