Синтез спіро-2-оксіндольних похідних імідів піролідин-3,4-дикарбонової кислоти із залишками біогенних сірковмісних амінокислот та їх антигіпоксична активність

Abstract

Модифікація каркасу спіро-2-оксіндолів за рахунок уведення фармакофорів відомих БАР – це продук- тивний шлях пошуку і створення нових біологічно активних молекул непласкої будови. Мета роботи – синтез ряду спіро-2-оксіндольних похідних імідів піролідин-3,4-дикарбонової кислоти із залишками сірковмісних α-амінокислот та вивчення їх антигіпоксичної активності. Результати та їх обговорення. Використовуючи трикомпонентне каскадне перетворення ізатинів із сір- ковмісними α-амінокислотами та малеімідами було синтезовано ряд нових спіроімідів – 4’-R4-5’-алкілтіо- S-R3-спіро[1-R1-5-R5-3H-індол-3,2’(1’H)-піроло[3,4-c]пірол]-2,3’,5’(1H,2’aH,4’H)-тріонів з виходами 55-92 %. Склад і будову синтезованих сполук підтверджено даними РСА, елементного аналізу, мас- та ЯМР-спектрів. Встановлено, що в результаті утворюються лише два з восьми можливих енантіомерів спіроімідів. Найбільш активним на моделі гострої нормобаричної гіпоксичної гіпоксії з гіперкапнією виявився спіроімід із залишком метіо- ніну у дозі 10 мг/кг, який достовірно збільшував тривалість життя щурів щодо контролю в середньому відпо- відно на 33,7 %. На тлі гострої асфіксії найбільш ефективним було його превентивне введення у дозі 5 мг/кг, що збільшувало тривалість біоелектричної активності серця на 12,1 %. Експериментальна частина. Однореакторний синтез у спиртово-водному середовищі; методи РСА, елементного аналізу, спектроскопії ЯМР 1Н, 13С, мас-спектрометрії; дослідження антигіпоксичної актив- ності проводили на моделях гострої нормобаричної гіпоксичної гіпоксії з гіперкапнією і гострої асфіксії на щурах-самцях лінії Wistar. Антигіпоксичну дію при внутрішньошлунковому введенні оцінювали за триваліс- тю біоелектричної активності серця. Висновки. Розроблено ефективний підхід до синтезу 4’-R4-5’-алкілтіо-S-R3-спіро[1-R1-5-R5-3H-індол- 3,2’(1’H)-піроло[3,4-c]пірол]-2,3’,5’(1H,2’aH,4’H)-тріонів, серед яких знайдено сполуку з помірною антигіпок- сичною активністю.

Modification of the spiro-2-oxindole skeleton due to introduction of pharmacophores of the known biologically active substances is a productive way for searching and creating new biologically active molecules with the non-planar structure. Aim. To synthesize spiro-2-oxindole derivatives of pyrrolidine-3,4-dicarboxylic acid imides with residues of biogenic sulfur-containing α-amino acids and study their anti-hypoxic activity. Results and discussion. Using a three-component one-pot reaction of isatin with sulfur-containing α-amino acids and maleimides a number of new spiro-imides, including 4’-R4-5’-alkylthio-S-R3-spiro[1-R1-5-R5-3H-indole- 3,2(1’H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3’,5’(1H,2’aH,4’H)-triones 6a-s, was synthesized with the yields of 55-92 %. The structure and the composition of the compounds synthesized are consistent with the results of X-Ray, elemental analysis, mass and NMR-spectra. It was found that only two of the eight possible enantiomers of spiro-imides were formed. Spiro-imide with a methionine residue in the dose of 10 mg/kg was the most active, and increased the life expectancy in rats with respect to the control group by 33.7 % on average. Against the background of acute asphyxia the preventive administration of piro-imide with a methionine residue in the dose of 5 mg/kg was the most effective; it increased the duration of the bioelectric activity of the heart by 12.1 %. Experimental part. The synthesis of compounds was performed using a three-component condensation in the alcoholic-aqueous medium. The methods of X-Ray, 1H, 13C NMR-spectroscopy, and mass spectrometry were used. The study of the antihypoxic activity was carried out on models of acute normobaric hypoxic hypoxia with hypercapnia and acute asphyxia in male rats of the Wistar line. The antihypoxic effect was assessed by the bioelectric activity of the heart. Conclusions. An effective approach to the synthesis of 4’-R4-5’-alkylthio-S-R3-spiro[1-R1-5-R5-3H-indole- 3,2’(1’H)-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3’,5’(1H,2’aH,4’H)-triones has been developed; among them a compound with a moderate antihypoxic activity has been found.

Модификация каркаса спиро-2-оксиндолов за счет введения фармакофоров известных БАР – это про- дуктивный путь поиска и создания новых биологически активных молекул неплоского строения. Цель работы – синтез ряда спиро-2-оксиндольных производных имидов пирролидин-3,4-дикарбоновой кислоты с остатками серосодержащих α-аминокислот и изучение их антигипоксической активности. Результаты и их обсуждение. Используя трехкомпонентную реакцию изатинов, серосодержащих α-аминокислот и малеимидов, был получен ряд новых спироимидов – 4’-R4-5’-алкилтио-S-R3-спиро[1-R1- 5-R5-3H-индол-3,2(1’H)-пирроло[3,4-c]пиррол]-2,3’,5’ (1H, 2’aH, 4’H)-трионов с выходами 55-92 %. Состав и строение синтезированных соединений согласуются с данными элементного анализа, масс и ЯМР- спектров. Установлено, что образуются только два из восьми возможных энантиомеров спироимидов. Наиболее активным на модели острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией оказал- ся спироимид с остатком метионина в дозе 10 мг/кг, который увеличивал продолжительность жизни крыс по отношению к контролю в среднем на 33,7 %. На фоне острой асфиксии наиболее эффективным было превентивное введение в дозе 5 мг/кг, что увеличивало продолжительность биоэлектрической активности сердца на 12,1 %. Экспериментальная часть. Однореакторный синтез в спиртово-водной среде; методы РСА, спектроско- пии ЯМР 1Н, 13С, масс-спектрометрии. Исследование антигипоксической активности проводили на моделях острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией и острой асфиксии на крысах-самцах линии Wistar. Антигипоксическое действие при внутрижелудочном введении оценивали по продолжитель- ности биоэлектрической активности сердца. Выводы. Разработан эффективный подход к синтезу 4’-R4-5’-алкилтио-S-R3-спиро[1-R1-5-R5-3H-индол- 3,2’(1’H)-пирроло[3,4-c]пиррол]-2,3’,5’(1H,2’aH,4’H)-трионов, среди которых найдено соединение с умерен- ной антигипоксической активностью.