Цитокінові механізми патогенезу та експериментальна терапія гострих порушень мозкового кровообігу

Abstract

Дисертація присвячена вивченню молекулярних механізмів цитокінової регуляції постішемічного пошкодження тканини мозку і нейропротективних ефектів цитокінових препаратів інтерлейкінового ряду, а саме – рецепторного антагоністу інтерлейкіну-1 (РАІЛ-1) та інтерлейкіну-2 (Ронколейкін). З використанням єдиного комплексного підходу на моделях ішемічного (фокального і глобального) та геморагічного ушкоджень тканини мозку були розкриті цитокінові молекулярні механізми, що лежать в основі нейропротекторного ефекту цитокінової церебропротекції у щурів. Доведено, що введення РАІЛ-1 і Ронколейкіну сприяє збереженню функціональної активності мітохондрій, нормалізує енергетично-вуглеводний обмін, стабілізує постішемічне вільно-радикальне ушкодження, модифікує співвідношення факторів регуляції нейроапоптозу, що в цілому запобігає розвитку нейродегенеративних процесів, а саме неврологічних дефіцитів. Вперше вивчені мітопротекторний, антиоксидантний, апоптозомодулюючий, нейропротективний та антигіпоксичний ефекти РАІЛ-1 та ІЛ-2 в умовах експериментальної гіпоксії мозку різної етіології. Запропоновано новий оригінальний спосіб терапії ГПМК з використанням цитокінових препаратів інтерлейкінового ряду – РАІЛ-1 та ІЛ-2, який ефективно підвищує стійкість тканини мозку до ушкоджувальної дії гіпоксії ішемічної і геморагічної природи.

Диссертация посвящена изучению молекулярных механизмов цитокиновой регуляции постишемического повреждения ткани мозга и нейропротективных эффектов цитокиновых препаратов интерлейкинового ряда, а именно – рецепторного антагониста интерлейкина-1 (РАИЛ-1) и интерлейкина-2 (Ронколейкин). В работе проводится исследование фундаментальной проблемы нейробиологии, связанной с расшифровкой эндогенных молекулярных механизмов, обеспечивающих повышение резистентности мозга и организма в целом к патогенному действию неблагоприятных факторов. Совокупность полученных данных имеет весомое значение для развития современных представлений о патогенетической цепи нарушений функционирования мозга, индуцируемой гипоксическим повреждением, и раскрытии лежащих в основе ее формирования внутриклеточных процессов. На основании проведенных исследований обосновывается представление о том, что цитокины интерлейкинового ряда принимают активное участие в повышении устойчивости ткани мозга к эффективному противодействию неблагоприятным факторам путем стимуляции нейроиммунных механизмов адаптации. Это представление вносит значительный вклад в понимание молекулярно-клеточных основ компенсаторных реакций мозга. Впервые комплексно изучены нейропротективный, антиоксидантный, антигипоксический и апоптозомодулирующий эффекты РАИЛ-1 и ИЛ-2 в условиях экспериментальной гипоксии мозга различной этиологии. Установлено, что применение РАИЛ-1 и Ронколейкина в определенном режиме предотвращает структурно-функциональные повреждения нейронов мозга вслед за ишемией и препятствует развитию постишемических неврологических дефицитов у крыс, что свидетельствует о повышении резистентности мозга к различным повреждающим факторам и об универсальности механизмов воздействия цитокиновых препаратов интерлейкинового ряда. Впервые с использованием единого комплексного подхода на моделях фокального и глобального ишемического и геморрагического повреждений ткани мозга в значительной мере раскрыты цитокиновые молекулярные механизмы, лежащие в основе нейропротективного эффекта цитокиновой церебропротекции у крыс. Установлено, что введение РАИЛ-1 и ИЛ-2 индуцирует базисные механизмы адаптации, нейропластичности и нейропротекции, направленные на модуляцию участвующих в процессах выживания/гибели внутриклеточных регуляторных механизмов и проадаптивных белков в условиях повреждающего действия ОНМК. В частности, введение РАИЛ-1 и ИЛ-2 способствует сохранению функциональной активности митохондрий, нормализует энерго-углеводный обмен, стабилизирует постишемическое свободно-радикальное повреждение, модифицирует соотношение факторов регуляции нейроапоптоза, что в целом предотвращает развитие нейродегенеративных процессов, а именно неврологических дефицитов. Получены новые данные о важной роли интерлейкин-зависимых механизмов формирования постишемического повреждения ткани мозга. Впервые показано, что применение РАИЛ-1 и ИЛ-2 в условиях воздействия гипоксии мозга ишемической и геморрагической природы предотвращает возникновение (формирование) дисфункции митохондрий и (последующей) активации патогенетического каскада повреждения нейронов мозга. Установлено, что это осуществляется посредством модификаций механизмов цитокиновой регуляции, способствующей переводу нейроиммунной регуляции в новый режим функционирования. Этот режим характеризуется стабилизацией дисбаланса цитокинов и последующим повышением адаптивных возможностей нейроиммунной регуляции и ткани мозга в целом в условиях постишемического повреждения. Установлено, что применение РАИЛ-1 и ИЛ-2 предупреждает структурно-функциональные повреждения нейронов мозга после ишемии и блокирует развитие постишемических неврологических дефицитов у крыс, что свидетельствует о повышении резистентности мозга к различным повреждающим факторам. Предложен новый оригинальный способ терапии ОНМК с использованием цитокиновых препаратов интерлейкинового ряда, а именно РАИЛ-1 и ИЛ-2, эффективно повышающий устойчивость ткани мозга к повреждающему действию гипоксии ишемической и геморрагической природы. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что цитокины интерлейкинового ряда являются важным звеном, запускающим каскад структурно-функциональных повреждений нейронов при гипоксии и оказывающими влияние на формирование различных звеньев патогенеза при церебральном инсульте. Новое направление цитокиновой нейропротекции с использованием препаратов интерлейкинового ряда – РАИЛ-1 и ИЛ-2 – обладает высокой эффективностью и потенциально может быть использовано в клинической практике.

Thesis devotes to the investigation of molecular mechanisms of cytokine regulation of afterischemic damage of brain tissue and neuroprotective effects of cytokine drugs – namely, the receptor antagonist of interleukin-1 (RAIL-1) and interleukin-2 (IL-2). Using a single integrated approach to models of ischemic (focal and global) and hemorrhagic damage of brain tissue was discovered cytokines molecular mechanisms underlying the neuroprotective effect of cytokine cerebroprotection in rats. Approved that administration of RAIL-1 and IL-2 promotes the preservation of functional activity of mitochondria, normalizes energetic-carbohydrate metabolism, stabilizes postischemic free-radical damage modifies the ratio of factors regulating neuroapoptosis generally prevents the development of neurodegenerative processes, such as neurological deficit. For the first time mitoprotective, antioxidant, apoptosemodulating, and neuroprotective effects of RAIL-1 and IL-2 in experimental brain hypoxia of different etiologies were studied. A new original method proposed for treatment of ABBC using cytokine drugs – RAIL-1 and IL-2, that effectively increase the resistance of brain tissue to damaging action of ischemic and hemorrhagic hypoxia.