The synthesis of 2-amino-4-aryl-4H-pyrano[3,2-c][1,2] benzoxathiine-3-carbonitrile 5,5-dioxides and the study of their effect on the blood coagulation process

Abstract

To date, coumaric oral anticoagulants are the worldwide standard for thrombosis treatment. However, representatives of this group also possess a number of undesirable side effects; therefore, the search for novel anticoagulants are still in progress. Aim. To synthesize 2-amino-4-aryl-4H-pyrano[3,2-c][1,2]benzoxathiine-3-carbonitrile 5,5-dioxides and study their effect on the blood coagulation process. Results and discussion. Reflux of equimolar quantities of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with malononitrile and arenecarbaldehydes for 1 h in ethanol with the catalytic amount of triethylamine led to formation of 2-amino- 4-aryl-4H-pyrano[3,2-c][1,2]benzoxathiine-3-carbonitrile 5,5-dioxides. A wide range of substituted aromatic aldehydes was used for further study of the “structure – biological activity” relationship. Among the compounds synthesized substances with anticoagulant and hemostatic properties were found. Experimental part. A series of 2-amino-4-aryl-4H-pyrano[3,2-c][1,2]benzoxathiine-3-carbonitrile 5,5-dioxides was synthesized. The effect of the compounds obtained on the blood coagulation process was studied in vitro by the Burker method. Conclusions. The target 2-amino-4-aryl-4H-pyrano[3,2-c][1,2]benzoxathiine-3-carbonitrile 5,5-dioxides can be easily obtained with moderate to high yields in the three-component interaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide, malononitrile and arenecarbaldehydes. According to the in vitro studies both anticoagulant and hemostatic substances with relatively high levels of the activities were found among this novel heterocyclic group of compounds. Thus, the effect of 2-amino-4-aryl-4H-pyrano[3,2-c][1,2]benzoxathiine-3-carbonitrile 5,5-dioxides on the blood coagulation process requires further detailed study.

Сучасні оральні антикоагулянти кумаринового ряду є світовим стандартом у лікуванні тромбозів. Проте пре- парати даної групи мають ряд побічних ефектів, а тому актуальним є пошук нових безпечних антикоагулянтів. Мета. Синтезувати 2-аміно-4-арил-4H-пірано[3,2-c][1,2]бензоксатіїн-3-карбонітрил 5,5-діоксиди та досліди- ти їх вплив на процес згортання крові. Результати та їх обговорення. Взаємодія еквімолярних кількостей 1,2-бензоксатіїн-4(3H)-он 2,2-діоксиду з малонодинітрилом та бензальдегідами при кип’ятінні впродовж 1 години в етанолі в присутності каталітичної кількості триетиламіну приводила до утворення 2-аміно-4-арил-4H-пірано[3,2-c][1,2]бензоксатіїн-3-карбонітрил 5,5-діоксидів. У дослідженні було використано широкий ряд заміщених ароматичних альдегідів з метою по- дальшого вивчення залежності «структура-біологічна активність». Серед синтезованих сполук були знайдені речовини з антикоагулянтними та кровоспинними властивостями. Експериментальна частина. Було синтезовано ряд 2-аміно-4-арил-4H-пірано[3,2-c][1,2]бензоксатіїн-3- карбонітрил 5,5-діоксидів. Вивчення впливу одержаних сполук на згортання крові проводили in vitro методом Бюркера. Висновки. В результаті трикомпонентної взаємодії 1,2-бензокстаіін-4(3H)-он 2,2-діоксиду з малонодинітрилом та бензальдегідами з помірними та високими виходами утворюються цільові 2-аміно-4-арил-4H-пірано[3,2-c] [1,2]бензоксатіїн-3-карбонітрил 5,5-діоксиди. Дослідження in vitro виявили серед похідних даного ряду сполуки з вираженими антикоагулянтними та гемостатичними властивостями. Тому особливості впливу 2-аміно-4-арил-4H- пірано[3,2-c][1,2]бензоксатіїн-3-карбонітрил 5,5-діоксидів на згортання крові потребують подальшого вивчення.

Современные оральные антикоагулянты кумаринового ряда являются мировым стандартом в лечении тромбозов. Однако препараты данной группы имеют ряд побочных эффектов, поэтому актуальным является поиск новых безопасных антикоагулянтов. Цель. Синтезировать 2-амино-4-арил-4H-пиран[3,2-c][1,2]бензоксатиин-3-карбонитрил 5,5-диоксиды и ис- следовать их влияние на процесс свертывания крови. Результаты и их обсуждение. Взаимодействие эквимолярных количеств 1,2-бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диок- сида с малонодинитрилом и бензальдегидами при кипячении в течение 1 часа в этаноле в присутствии ката- литического количества триэтиламина приводило к образованию 2-амино-4-арил-4H-пиран[3,2-c][1,2]бензоксатиин- 3-карбонитрил 5,5-диоксидов. В исследовании был использован широкий ряд замещенных ароматических альдегидов с целью дальнейшего изучения зависимости «структура-биологическая активность». Среди синтези- рованных соединений были найдены вещества с антикоагулянтными и кровоостанавливающими свойствами. Экспериментальная часть. Был синтезирован ряд 2-амино-4-арил-4H-пиран[3,2-c][1,2]бензоксатиин-3- карбонитрил 5,5-диоксидов. Изучение влияния полученных соединений на свертываемость крови проводили in vitro методом Бюркера. Выводы. В результате трехкомпонентного взаимодействия 1,2-бензокстаиин-4(3H)-он 2,2-диоксида с малоно- динитрилом и бензальдегидами с умеренными и высокими выходами образуются целевые 2-амино-4-арил-4H- пиран[3,2-c][1,2]бензоксатиин-3-карбонитрил 5,5-диоксиды. Исследования in vitro обнаружили среди производных данного ряда соединения с выраженными антикоагулянтными и гемостатическими свойствами. Поэтому осо- бенности влияния 2-амино-4-арил-4H-пиран[3,2-c][1,2]бензоксатиин-3-карбонитрил 5,5-диоксидов на сверты- ваемость крови требуют дальнейшего изучения.