Наукове і експериментальне обґрунтування складу і технології комбінованих таблетованих лікарських форм антигіпертензивної дії

Abstract

Дисертація присвячена розробці науково-методичного підходу до створення комбінованих лікарських засобів з діючими речовинами різних фармакологічних груп (β-адреноблокатор – бісопрололу фумарат, інгібітор АПФ – лізиноприлу дигідрат, блокатор кальцієвих каналів – амлодипіну безилат, діуретик – індапамід) у формі таблеток. Проведено комплекс теоретичних і експериментальних досліджень із вивчення фармакотехнологічних і фізико-хімічних властивостей діючих і допоміжних речовин. Досліджено вплив допоміжних компонентів на технологічні параметри та показники якості таблеток. На підставі результатів технологічних, біофармацевтичних і фармакологічних випробувань розроблено склади, обґрунтовано промислову технологію таблеток під умовною назвою «Амлопамід» і «Бісопамід» методом прямого пресування. За результатами комплексу фізико-хімічних, фармакотехнологічних, біологічних досліджень розроблено проекти технологічних регламентів і документів «Методики контролю якості на лікарський засіб». Запропоновано показники контролю якості, які внесено до нормативної документації. Визначено умови і терміни зберігання препаратів. Доклінічними випробуваннями встановлено специфічну активність розроблених таблеток, яка полягає в антигіпертензивній, антиаритмічній, діуретичній дії за рахунок об'єднання різних механізмів зниження артеріального тиску, що дає низку безумовних переваг перед монопрепаратами. Фармакологічними дослідженнями визначено відсутність гострої токсичності, місцевоподразливої та алергізувальної дії.

Диссертация посвящена разработке научно-методического подхода к созданию комбинированных лекарственных средств с действующими веществами разных фармакологических групп (β-адреноблокатор – бисопролола фумарат, ингибитор АПФ – лизиноприла дигидрат, блокатор кальциевых каналов – амлодипина безилат, диуретик – индапамид) в форме таблеток. На основании фармакологических исследований обосновано содержание каждого действующего вещества в комбинированных таблетках под условными названиями «Амлопамид» и «Бисопамид». В таблетках «Амлопамид» действующими субстанциями являются: амлодипин – 5 мг, лизиноприл – 5 мг, индапамид – 2,5 мг; в таблетках «Бисопамид»: бисопролол – 5 мг, лизиноприл – 5 мг, индапамид – 2,5 мг. Проведен комплекс теоретических и экспериментальних исследований по изучению фармакотехнологических и физико-химических свойств действующих веществ. Изучение кристаллографических характеристик бисопролола фумарата, лизиноприла дигидрата, амлодипина безилата и индапамида показало, что все они являются полидисперсными кристаллическими порошками с частицами анизодиаметрической формы. Фракционный состав действующих веществ представлен в основном мелкодисперсной фракцией с размером частиц менее 0,25 мм (от 56,0 % до 66,8 %). Такой фракционный состав веществ подтверждает низкую сыпучесть порошков и будет усложнять процесс таблетирования. Исследования технологических свойств действующих субстанций показали, что бисопролола фумарат, лизиноприла дигидрат и индапамид имеют низкие значения сыпучести, а порошок амлодипина безилата не сыплется. Все исследованные образцы характеризуются неудовлетворительными значениями прессуемости и угла откоса (45–66º). Полученные экспериментальные данные указывают на необходимость введения в состав лекарственных форм связывающих, антифрикционных и других вспомогательных веществ, которые бы обеспечили оптимальные показатели сыпучести, достаточную механическую прочность и др. При разработке лекарственных препаратов важную роль играют вспомогательные компоненты, выбор которых для каждой лекарственной формы должен быть обоснован оценкой физико-химических и технологических характеристик, изучением их влияния на эффективность, безопасность и стабильность лекарственных средств. Поэтому следующим этапом исследований было изучение вспомогательных веществ, которые наиболее часто используются в технологии таблеток методом прямого прессования. Исследовано влияние вспомогательных компонентов на технологические параметры таблеточных масс и модельных смесей «Амлопамид» и «Бисопамид». Установлено, что добавление МКЦ, лактозы моногидрата, крахмала картофельного и кальция стеарата в состав исследуемых образцов таблеток в оптимальных концентрациях дает возможность улучшить технологические свойства смесей и получить таблетки методом прямого прессования. На основании результатов технологических, биофармацевтических, фармакологических исследований с использованием метода математического планирования эксперимента разработаны составы и обоснована технология получения комбинированных таблеток для лечения артериальной гипертензии. На основании фармакотехнологических, физико-химических исследований разработаны проекты технологических регламентов и документов «Методики контроля качества на лекарственные средства» для таблеток «Амлопамид» и «Бисопамид». Предложены показатели контроля качества, которые включены в нормативную документацию (описание, средняя маса таблеток, идентификация, микробиологическая чистота, количественное определение). Экспериментально подтверждена физико-химическая и микробиологическая стабильность разработанных лекарственных средств при хранении на протяжении 27 месяцев при комнатной температуре. Фармакологическими исследованиями доказана высокая специфическая активность комбинированных антигипертензивных таблеток, которая заключается в нескольких видах действия, а именно антигипертензивном, антиаритмическом и диуретическом, за счет обьединения разных механизмов снижения артериального давления, что дает ряд безусловных преимуществ перед монопрепаратами. Результаты токсикологических исследований дают основания отнести таблетки оригинального состава «Амлопамид» и «Бисопамид» к V и IV классам токсичности. Биологические исследования показали отсутствие местнораздражающего и аллергического эффектов разработанных лекарственных средств. Технология комбинированных антигипертензивных таблеток «Амлопамид» и «Бисопамид» апробирована в условиях ООО «Технолаб» (г. Львов) и ПАО «ХФЗ «Красная звезда» (г. Харьков), разработаны проекты документов «Методы контроля качества» и технологических регламентов. Данные препараты включены в Перспективный план внедрения новых препаратов на ПАО «ХФЗ «Красная звезда» (г. Харьков).

The thesis is devoted to the development of the scientific and methodological approach to a combination of drugs with the active substances of different pharmacological groups (beta-blocker – bisoprolol, ACE inhibitor – lisinopril, calcium channel’s bloker – amlodipine, and diuretic – indapamide) in the tablet’s form. A range of the theoretical and experimental research to study the pharmaco-technological and physicochemical properties of excipients was ocured. The influence of the excipients on the technological parameters and quality scores of the tablets was studied. The compositions and industrial technology with metod of direct compression of the tablets named “Amlopamyd” and “Bysohamyd” were designed basing on the technology, biopharmaceutical and pharmacological studies. The drafts of technological requirements and the methods of the quality control of the drugs were developed as a result of the complex physico-chemical, pharmaco-technological and biological researches. The indices of the quality control are offered and included in the technological documentation. The conditions and terms of the storage of the products were determined. The specific activities (antihypertensive, antiarrhythmic, diuretic actions) were found with clinical studies by combining the different mechanisms of blood pressure lowering that provides a number of advantages over monopreparations. Pharmacological studies identified the lack of the acute toxicity, and the locate irritating and the allergic actions.