Синтез 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі амідів та гідразидів 2-N-ацилантранілової кислоти, їх хімічні та біологічні властивості

Abstract

Дисертація присвячена синтезу 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі амідів та гідразидів 2-N-ацилантранілової кислоти, створенню на їх основі конденсованих гетероциклічних систем і вивченню їх біологічної активності. Досліджено взаємодію антраніловогідроксамової кислоти, її натрієвої солі та аміду антранілової кислоти з похідними карбонових кислот. Встановлено, що напрям реакції залежить від замісника біля атому Нітрогену амідогрупи антраніламіду. При наявності замісників, що виявляють підвищені нуклеофільні властивості (ОН-група) послідовно проходять ацилювання і циклодегідратація з утворенням 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. В іншому випадку утворюються ацильні похідні, циклізація яких в різних умовах веде до утворення циклічних імідів або 2-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. На основі синтезованих 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів одержані нові конденсовані гетероциклічні сполуки. Запропоновано зручний спосіб синтезу 2-R-3-гідрокси[1,2,4]триазино[6,1-b]хіназолін-4,10-діонів на основі ізатового ангідриду, гідразидів карбонових кислот, етоксалілхлориду та гідроксиламіну без виділення проміжних продуктів. Здійснено віртуальний скринінг (програма PASS) синтезованих сполук; з урахуванням його результатів, проведено дослідження їх біологічної дії. За даними мікробіологічних досліджень встановлено, що синтезовані сполуки виявляють високий рівень протимікробної активності. На N-гідроксиамід-3-ацетиламіно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, що виявив найвищий рівень протимікробної активності та показав низьку токсичність, розроблено проект АНД.

Диссертация посвящена синтезу 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинов на основе амидов и гидразидов 2-N-ацилантраниловой кислоты, созданию на их основе конденсированных гетероциклических систем и изучению их биологической активности. Исследовано взаимодействие антраниловогидроксамовой кислоты, ее натриевой соли и амида антраниловой кислоты с производными карбоновых кислот. Установлено, что направление реакции циклодегидратации зависит от заместителя возле атома азота амидогруппы. При наличии заместителя, который проявляет повышенные нуклеофильные свойства (ОН-група), в мягких условиях последовательно происходят ацилироание и циклодегидратация с образованием 2-R-3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолинов (a-эффект). В другом случае образуются лишь ацильные производные, циклизация которых в условиях микроволнового облучения дает соответствующие циклические имиды, а проведение реакции в уксусном ангидриде в присутствии ацетата натрия – соответствующие 2-R-4-оксо-3,4-дигидрохиназолины. На основе 2-R-3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолинов и 2-R-4-оксо-3,4-дигидрохиназолинов действием уксусного ангидрида в присутствии ацетата натрия получены новые конденсированные гетероциклические системы с ядрами 4-оксо-3,4-дигидро хиназолина. Исследовано взаимодействие изатового ангидрида с гидразидами карбоновых кислот и этоксалилхлоридом. Установлено, что в зависимости от температурного режима, реакция останавливается на стадии образования ацильных производных, или при этом последовательно происходит еще и циклодегидратация с образованием соответствующих 2-R-3-R'-амино-4-оксо-3,4-дигидро-хиназолинов. Предложен удобный способ синтеза 2-R-3-R'-aмино-4-оксо-3,4-дигидрохиназолинов и 2-R-3-гидрокси[1,2,4]триазино[6,1-b]хиназолин-4,10-дионов на основе изатового ангидрида, гидразидов карбоновых кислот, этоксалилхлорида и гидроксиламина без выделения промежуточных продуктов. Проведен виртуальный скрининг (программа PASS) синтезированных производных 4-оксо-3,4-дигидрохиназолина и конденсированных гетероциклических соединений на их основе. По его результатам установлено, что подавляющее большинство синтезированных соединений должно выявлять противомикробную активность, и несколько меньше – диуретическую и противовоспалительную. С учетом результатов прогнозирования биологической активности, проведен микробиологический и фармакологический скрининг синтезированных веществ. По данным микробиологических исследований in vitro установлено, что производные 4-оксо-3,4-дигидрохиназолина и гетероциклические соединения на их основе проявляют высокий уровень противомикробной активности. На N-гидроксиамид-3-ацетиламино-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-карбоновой кислоты, который показал наивысший уровень противомикробной активности и низкую токсичность, разработан проект АНД. По результатам изучения диуретического и антиэкссудативного действия установлено, что исследуемые соединения проявляют невысокий уровень отмеченных видов активности.

The dissertation is dedicated to synthesis 4-oxo-3,4-dihydroquinazolines from amides and hydrazides of 2-N-acylanthranillic acid, condensed heterocycles on their base and study of their biological activity. Interaction of anthranilohydroxamic acid, its sodium salt and amide of anthranilic acid with derivatives of carboxylic acids was explored. It was determinate and direction of the reaction depends of a substituent near the nitrogen atom of amidgroup of anthranilamides. At presence of substituents which show the increased electrophylic properties (OH-group), acetylation and cyclodehydratacion with formation 2-R-3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydroquinazolines take place consistently. In other case acylic derivatives appear, their cyclization under various conditions leads to formation of cyclic imides or 2-R-4-oxo-3,4-dihydroquinazolines. On the base of synthesized 4-oxo-3,4-dihydroquinazolines the new condensed tricyclic systems was obtained. The convent method of synthesis of 2-R-3-hydroxy[1,2,4]triazino[6,1-b]quinazolin-4,10-diones on the basis of izatoic anhydride, carboxylic acids hydrazides, etoxalilchloride and hydroxylamine without separation of intermediate products was proposed. Virtual screening (program PASS) of the synthesized compounds was carried out, taking into account its results; microbiological and pharmacological researches were carried out. By the data microbiological researches it was determined, that derivatives of 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline and heterocyclic compounds on their basis show the high rate of antimicrobic activity. The project of ASD for N-hydroxyamid-3-atcetylamino-4-oxo-3,4-dihydroqunazolin-2-carboxyllic acid, which show the highest rate of antimicrobic activity and low toxicity was developed. It was determined, that researched compounds show the low rate of diuretic and antinflammatory activity.