Дослідження залежності "хімічна структура - антигіпоксична дія" в ряду похідних індолу та 2-оксіндолу, які містять етиламіновий фрагмент

Abstract

Стаття присвячена дослідженню антигіпоксичної дії раніше синтезованих нами сполук, похідних індолу та 2-оксіндолу, які містять фармакоформний етиламіновий фрагмент, характерний для мелатоніну, та вивченню залежності зв’язку «хімічна структура – антигіпоксична дія» за даними in vivo та in silico. Скринінгові дослідження були проведені на моделях гострої нормобаричної та гемічної гіпоксії у білих мишей-самців. Досліджені субстанції вводили у дозі 0,50 мг/кг, аналогічній препарату порівняння мелатоніну. Другий препарат порівняння за антигіпоксичним ефектом мексидол вводили у дозі 42 мг/кг. Максимальну антигіпоксичну дію чинила сполука R-77 – 4,3’-спіро[(2-аміно-3-нітрил-4,5-дигідропірано [3,2-c]хромен-5-он)-5-метил-2’-оксіндол] (101% на моделі гемічної гіпоксії та 176% на моделі нормобаричної). За величиною ефекту нова сполука достовірно перевершувала препарат порівняння мелатонін (антигіпоксична активність 67,6% та 109% відповідно) та дещо переважала мексидол (антигіпоксична активність 94,3% та 161%). Для кожної із 30 сполук обраховано набір важливих молекулярних дескрипторів (miLogP, TPSA, MV). Найбільш активними за проявом антигіпоксичної активності є досліджені сполуки, які мають розрахунковий показник ліпофільності (miLogP) приблизно від 1,2 до 2,5, обрахований топологічний дескриптор площі полярних поверхонь молекул (TPSA) від 85 до 125 та оптимальний молекулярний об’єм (MV) від 250 до 320. Встановлено поєднання трьох фармакофорів, а саме 2-оксіндолу, дигідропірано[3,2-c]хромену та нітрильної групи як біоізостера карбоксильної функції з одночасним уведенням метильної групи у 5-положенні базового ядра молекули R-77. Отримані результати свідчать про доцільність подальшого поглибленого фармакологічного вивчення спіроциклічних оксіндольних похідних з метою пошуку високоефективних речовин з антигіпоксичною дією.

The article describes the study of the antihypoxic action of the compounds previously synthesized, namely indole and 2-oxindole derivatives, containing an ethylamine fragment being characteristic of melatonin, and the “chemical structure – antihypoxic action” dependence based on in vivo and in silico data. The screening has been conducted on the models of acute normobaric and hemic hypoxia in white male mice. The substances under research were administered in the dose of 0.50 mg/kg that was similar to the reference drug melatonin. The second antihypoxic reference drug mexidol was administered in the dose of 42 mg / kg. The compound R-77 (4,3’-spiro[(2-amino-3-cyano-4,5-dihydro-pyrano[3,2-c]chromen-5-on)-5-methyl-2’-oxindole]) caused a maximum effect (of about 101% on the hemic hypoxia model, and 176% on the normobaric hypoxia model). By its effect size the new compound is significantly superior to the reference drug melatonin (the antihypoxic activity is 67.6% and 109%) and somewhat dominates mexidol (the antihypoxic activity is 94.3 % and 161%). A set of essential molecular descriptors (miLogP, TPSA, MV) has been calculated for each of the 30 compounds. The compounds having lipophilicity (miLogP) estimated approximately from 1.2 to 2.5, the calculated topological descriptor of the polar surface molecules area (TPSA) from 85 to 125 and the optimal molecular volume (MV) 250 to 320 have shown the highest antihypoxic activity. The results obtained demonstrate the expediency of a further detailed pharmacological study of spirocyclic oxindole derivatives for the purpose of searching for highly efficient substances with the antihypoxic action.

Статья посвящена исследованию антигипоксического действия ранее синтезированных нами соединений, производных индола и 2-оксиндола, содержащих фармакоформный этиламиновый фрагмент, характерный для мелатонина, и изучению зависимости связи «химическая структура – антигипоксическое действие» по данным in vivo и in silico. Скрининговые исследования были проведены на моделях острой нормобарической и гемической гипоксии у белых мышей-самцов. Исследуемые субстанции вводили в дозе 0,50 мг / кг, аналогичной препарату сравнения мелатонину. Второй препарат сравнения по антигипоксическому эффекту мексидол вводили в дозе 42 мг/кг. Максимальное антигипоксическое действие оказало соединение R-77 – 4,3’-спиро[(2-амино-3-циано-4,5-дигидро-пирано[3,2-c]хромен-5-он)-5-метил-2’-оксиндол] (101 % на модели гемической гипоксии и 176% на модели нормобарической гипоксии). По величине эффекта новое соединение достоверно превосходит препарат сравнения мелатонин (антигипоксическая активность 67,6% и 109%) и несколько превышает мексидол (антигипоксическая активность 94,3% и 161%). Для каждого из 30 соединений рассчитан набор важных молекулярных дескрипторов (LogP, TPSA, MV). Наиболее высокую антигипоксическую активность проявили соединения, имеющие расчетный показатель липофильности (miLogP) примерно от 1,2 до 2,5, расчетный топологический дескриптор площади полярных поверхностей молекул (TPSA) от 85 до 125 и оптимальный молекулярный объем (MV) – от 250 до 320. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности дальнейшего углубленного фармакологического изучения спироцикличных оксиндольных производных с целью поиска высокоэффективных веществ с антигипоксическим действием.