Вплив 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинату (мексидолу) на стан еритрону при крововтраті та іммобілізаційному стресі (експериментальне дослідження)

Abstract

Дисертація присвячена фармакологічній корекції порушень еритропоезу та морфофункціонального стану еритроцитів, викликаних надзвичайними подразниками, за допомогою профілактичного застосування 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинату (мексидолу) у дозі 100 мг/кг. Показано, що 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинат, введений перед гострою крововтратою сприяє підтриманню нормальної кількості еритроцитів (RBC), вмісту гемоглобіну (Нb) та гематокриту (Hct) після вилучення крові, а також посилює насичення еритроцитів Нb у стадію кістково-мозкової компенсації. За цих умов препарат активує регенерацію еритроїдного ростка кісткового мозку, про що свідчить збільшення цитозу і кількості еритроїдних клітин у кістковому мозку тварин, а також зростання числа ретикулоцитів у крові, що супроводжуються зниженням вмісту Феруму в сироватці крові. Під впливом 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинату при гострому іммобілізаційному стресі RBC у крові зменшується, що поєднується зі зниженням Hct; коливанням рівня Нb та поліпшенням насичення еритроцитів гемоглобіном. За цих умов препарат запобігає постстресорній активації еритропоезу, що набуває найбільшої виразності через 5 діб після стресу. Він запобігає зниженню вмісту сироваткового Феруму. Як при крововтраті, так і при іммобілізаційному стресі досліджуване похідне 3-гідроксипіридину попереджує розвиток загальносоматичних маркерів стресу, стримує розвиток оксидативного стресу в еритроцитах та кістковому мозку. Водночас характер його дії визначається ступенем ушкодження еритрону на етапі ініціації стрес-синдрому: при крововтраті препарат посилює активацію еритропоезу і зберігає належний рівень резистентності еритроцитів та їх антиоксидантного захисту, а при гострому іммобілізаційному стресі запобігає активації еритропоезу, що веде до підтримання нормохромії еритроцитів і рівня Феруму в сироватці крові.

Диссертация посвящена фармакологической коррекции нарушений еритропоэза и морфофункционального состояния эритроцитов при действии на организм чрезвычайнх раздражителей с помощью 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола). В ходе экспериментов на 248 белых крысах-самцах воспроизведены острая кровопотеря и острый иммобилизационный стресс. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат вводили животным в дозе 100 мг/каг внутрибрюшинно за 30 минут до начала стрессорного воздействия. В различные сроки после кровопотери или иммобилизации, начиная с 3-х часов и до 5 суток, определяли общее число еритроцитов в крови (RBC), общий гемоглобин (Hb), гематокрит (Hct), подсчитывали еритроцитарные индексы, изучали осмотическую, кислотную и перекисную резистентность эритроцитов. О регенераторной реакции эритрона судили по количеству ретикулоцитов в крови, цитозу костного мозга и характеру миелограммы. Определяли уровень сывороточного железа, изучали показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) в еритроцитах и костном мозге, а именно содержание продуктов, которые реагируют с 2-тиобарбитуровой кислотой, активность супероксиддисмутазы и каталазы, содержание глутатиона, аскорбиновой кислоты и их фракций. Показано, что мексидол при острой кровопотере способствует поддержанию нормального уровня RBC, Hb и Hct в крови, а также увеличивает насыщение эритроцитов гемоглобином в стадию костно-мозговой компенсации. В динамике восстановительного периода после потери крови препарат активирует регенераторную реакцию эритроидного ростка кроветворения, что проявляется увеличением цитоза костного мозга и количества эритроидных клеток в нем, а также повышением числа ретикулоцитов в крови и снижением уровня сывороточного железа по сравнению с кровопотерей без фармакокоррекции. Под влиянием изучаемого производного 3-гидроксипиридина при иммобилизационном стрессе RBC в крови уменьшается, Hct снижается, Hb имеет колебания в зависимости от срока наблюдения, а насыщение еритроцитов гемоглобином улучшается по сравнению с контрольной патологией. В этих условиях препарат предупреждает постстрессорную активацию эритропоэза, что наиболее выражено через 5 дней после стресса. Он достоверно уменьшает падение уровня сывороточного железа, обусловленное действием стрессора. Фармакрдинамика мексидола в системе эритрона имеет преимущества перед действием препаратов сравнения. При острой кровопотере он эффективнее, чем натрия оксибутират (100 мг/кг), увеличивает RBC, Hct и Hb, интенсивнее повышнет число ретикулоцитов в крови, активнее тормозит ПОЛ в эритроцитах и миелоидной ткани. При иммобилизационном стрессе влияние мексидола характеризуется более низкими значениями RBC, Hct, Hb, числа ретикулоцитов крови и цитоза костного мозга, повышенным содержанием сывороточного железа и более выраженными изменениями ПОЛ в системе эритрона по сравнению с таковыми при введении натрия оксибутирата. При кровопотере эффекты мексидола сопоставимы с дейстием препарата железа Феррум Лек (0,075 мл/кг). Как при кровопотере, так и при остром иммобилизационном стрессе мексидол предупреждает развитие общесоматических маркеров стресса (триады Селье). Он ограничивает развитие оксидативного стресса в эритроцитах и костном мозге животных, что характеризуется снижением концентрации интермедатов ПОЛ, поддержанием нормального соотношения восстановленных и окисленных фракций глутатиона и аскорбиновой кислоты, а также активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и каталазы. В обоих случаях антиоксидантные и нейротропные свойства мексидола «противодействуют» сдвигам в системе эритрона, вызванным стрессором. В то же время направленность эффекта определяется степенью повреждения эритрона на этапе инициации стресс-синдрома: при кровопотере изучаемый препарат усиливает активацию эритропоэза и поддерживает надлежащий уровень резистентности и антиоксидантной защиты эритроцитов, а при иммобилизационном стрессе уменьшает постстрессорную активацию эритропоэза, обеспечивая нормохромию эритроцитов и нормальный уровень железа в сыворотке крови.

The thesis is devoted to pharmacological correction of disturbances of erythropoiesis and morphofunctional state of erythrocytes caused by extreme stimuli by prophylactic use of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyrydine succinate (mexidol) at the dose of 100 mg/kg. It is shown that 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyrydine succinate administered before the acute blood loss contributes to maintenance of normal red blood cells count (RBC), hemoglobin (Hb) and hematocrit (Hct) after removal of blood and increases the saturation of erythrocytes by Hb during the stage of bone marrow compensation. Under these conditions, the drug activates the regeneration of bone marrow erythroid sprout as evidenced by an increase of cytosis and the number of erythroid cells in the bone marrow of animals, as well as growth in the count of reticulocytes in the blood, accompanied by decreased iron content in the blood serum. In acute immobilization stress under the influence of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyrydine succinate RBC in the blood decreases, that coupled with a decrease in Hct; fluctuations in Hb levels and improved erythrocytes saturation by hemoglobin. Under these conditions, the drug prevents post-stress activation of erythropoiesis that gets the most expressive in 5 days after stress. It prevents the decrease of iron concentration in blood serum. Both under the blood loss and during immobilization stress, studied 3-hydroxypyrydine derivative prevents the development of somatic markers of stress and limits the development of oxidative stress in the erythrocytes and bone marrow. However, the nature of its action is determined by the degree of erythron damage at the stage of initiation of the stress syndrome: in the blood loss, the drug promotes erythropoiesis activation and maintains an appropriate level of resistance and antioxidant protection of erythrocytes, but in the immobilization stress, it prevents post-stress activation of erythropoiesis leading to maintenance of erythrocytes normohromia and normal iron levels in blood serum.