Експериментальне обґрунтування комбінованого застосування похідних глюкозаміну з кверцетином при різних варіантах перебігу остеоартриту

Abstract

Дисертаційна робота присвячена фармакологічному вивченню лікарського засобу на основі композиції похідних глюкозаміну та кверцетину. На початковому етапі досліджень доведено відсутність фізико-хімічної взаємодії компонентів досліджуваної композиції за результатами комп’ютерного моделювання. У ході виконання роботи встановлено найбільш оптимальне співвідношення активних інгредієнтів – суміші аміноцукрів та кверцетину, що склало (3:1) у дозі 81,85 мг/кг. Показано, що сумісне застосування похідних глюкозаміну з кверцетином призводить до виникнення ефекту фармакодинамічного синергізму у вигляді потенціювання дії, що підтверджено на моделях ексудативного, альтеративного та проліферативного запалення. Встановлено, що досліджувана композиція належить до відносно нешкідливих речовин. Комбіноване застосування кверцетину з похідними глюкозаміну сприяє модифікації його фармакокінетичних параметрів, збільшуючи його біодоступність та сприяючи пролонгації фармакокінетичного профілю. На моделях різних варіантів ОА (посттравматичний, індукований введенням вітаміну А та системний стероїдний ОА) показана висока протизапальна та хондропротекторна активність композиції. Досліджувана композиція чинить проапоптозний ефект, сприяючи запобіганню та уповільненню загибелі хондроцитів в суглобовому хрящі, що може бути інтерпретовано як один із можливих механізмів реалізації її хондропротекторного потенціалу.

Thesis deals with the pharmacological study of remedy containing the glucosamine derivatives and quercetine. On the initial stage of work the physicochemical interaction was excluded according to computer’s remodeling ACD/pKaDB programme. As a result of the research the most optimal correlation of active ingredients was established, that is the mixture of aminosugars and quercetine, which made (3:1) in 81,85 mg/kg dose. It was determined that combined application of glucosamine derivatives with quercetine results in the origin of pharmacodynamic synergism effect in the form of potentiation of action which was confirmed on the models of exudative, alterative and proliferative inflammation. The conducted experiments proved that composition has complex mechanism with predominant influence on lipooxygenase path of arachidonic acid metabolism. It was verified that the investigated composition belongs to the relatively harmless substances. Combined application of quercetine with glucosamine derivatives contributes to modification of pharmacokinetic parameters, bioavailability increase and prolongation of pharmacokinetic profile. The pharmacokinetic curves analysis testifies that the curve of quercetine application has flat form with maximum at 15 min without apparent peaks, while at complex application with aminosugars it repeats the profile of the curve of single quercetin application which has the level of concentrations twice as high and presence of apparent “plateau” at 500 ng/ml. On the models of different variants of OA (posttraumatic, nonspecific and systemic steroidal osteoarthritis) the composition containing the mixture of aminosugars and quercetine showed the higher antiinflammatory and chondroprotective activity in comparison with its monocomponents, diclofenac sodium and Teraflex. Such composition’s properties stipulate possibility of it subsequent clinical study in patients with different variants of OA. The posttraumatic OA is characterized by local changes in joints with prior destructive elements; nonspecific OA – local changes in joints with prior inflammative changes; steroidal OA – systemic generalized dystrophic degenerative character. These experimental models allow to encompass all etiopathogenetic factors of OA. The application of composition promotes the normalization of biochemical parameters in rats blood serum. Histological and morphologic researches of animals’ joint cartilage after treatment with composition confirm the decreasing of inflammatory and intensification of reparative processes in joints. The investigated composition has proapoptotic effect, promotes the prevention and deceleration of chondrocytes death in joint cartilage, that can be interpreted as one of the possible mechanisms of chondroprotective activity realization. Composition decreases the number of apoptotic chondrocytes tо 7 %, aminosugars complex to 9,1 %; quercetine – to 16,3% and sodium diclofenac – tо 38,5 %. Medical and preventive effect of composition is connected with the increase of chondrocytes protective properties against influence of apoptotic factors, enhansing the penetrating ability of chondrocytes plasmatic membranes for aminosugars and ability to store in more higher concentrations that will help to decrease the level of proteoglycan deficiency of matrix and to offset the processes of catabolism and anabolism of cell chonrocyte homeostasis. The results of experimental research make it possible to recommend the further clinical study of composition for application in patients with diseases of musculoskeletal system. The recommended dose and regime of capsules application is the following: the daily dose – 14,0 mg/kg or 980 mg/day (according to the amount of active ingredients); 1 capsule 3 times a day during 6 weeks.