Synthesis and the antimicrobial activity of 1-alkyl-5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones

Abstract

An effective approach for synthesis of 5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine- 2,4(1H,3H)-dione by 1,1’-carbonyldiimidazole promoted interaction of 5-methyl-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid with benzohydrazide has been developed. The procedure also includes cyclization of N’-benzoyl-5-methyl-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbohydrazide obtained by boiling in phosphorous oxychloride and further hydrolysis of the chlorine atom at position 2 of the thieno[2,3-d]pyrimidine system. Alkylation of the assembly of two heterocyclic units obtained with benzyl chlorides, chloroacetamides, and 5-(chloromethyl)-3-aryl-1,2,4-oxadiazoles has allowed obtaining of 1-alkyl-5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones. The structures of the compounds obtained have been confirmed by the 1H NMR, chromato-mass spectral and elemental microanalysis data. The results of the screening performed by the agar diffusion method (“well method”) have shown the absence of the antimicrobial activity for 1-benzyl-5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and 2-[5-methyl-2,4-dioxo-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]-N-arylacetamides; but the activity for 1-{[3-aryl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl}-5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones has been found. The compounds of this range appeared to be active against the strains of Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Baсillus subtilis; the diameters of their growth inhibition zones were similar to those for the reference drugs Metronidazole and Streptomycin.

Розроблено ефективний підхід до синтезу 5-метил-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діону шляхом промотованої 1,1’-карбонілдіімідазолом взаємодії 5-метил-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з бензогідразидом. Процедура також включає наступну циклізацію отриманого N’-бензоїл-5-метил-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбогідразиду кип’ятінням у хлорокисі фосфору та подальший гідроліз атома хлору у положенні 2 тієно[2,3-d]піримідинової системи. Алкілювання отриманого дволанкового ансамблю гетероциклів бензилхлоридами, хлороацетамідами та 5-(хлорометил)-3-арил-1,2,4-оксадіазолами дозволило отримати 1-алкіл-5-метил-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діони. Структури отриманих сполук були підтверджені на основі даних 1Н ЯМР, хромато-мас спектрів та елементного аналізу. За результатами скринінгу методом дифузії в агар («метод колодязів») встановлено відсутність антимікробної активності у 1-бензил-5-метил-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів та 2-[5-метил-2,4-діоксо-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-1(2H)-іл]-N-арилацетамідів, а також наявність антимікробної активності для 1-{[3-арил-1,2,4-оксадіазол-5-іл]метил}-5-метил-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-окса- діазол-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів. Дані речовини виявили антимікробну активність до штамів Staphylococcus aureus, Escherichia coli та Baсillus subtilis із значеннями зон затримки росту, близькими до препаратів порівняння метронідазолу та стрептоміцину.

Разработан эффективный подход к синтезу 5-метил-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона путем промотированного 1,1’-карбонилдиимидазолом взаимодействия 5-метил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты с бензогидразидом. Процедура также включает циклизацию полученного N’-бензоил-5-метил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбогидразида кипячением в хлорокиси фос- фора и дальнейший гидролиз атома хлора в положении 2 тиено[2,3-d]пиримидиновой системы. Алкилирование полученного двухзвенного ансамбля гетероциклов бензилхлоридами, хлорацетамидами и 5-(хлорметил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолами позволило получить 1-алкил-5-метил-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионы. Структуры полученных соединений были подтверждены на основе данных 1Н ЯМР, хромато-мас спектров и элементного анализа. По результатам скрининга методом диффузии в агар («метод колодцев») установлено отсутствие противо- микробной активности у 1-бензил-5-метил-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов и 2-[5-метил-2,4-диоксо-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]-N-арилацетамидов, а также наличие противомикробной активности для 1-{[3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-5-метил-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов. Данные вещества проявили противомикробную активность к штаммам Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Baсillus subtilis со значениями зон задержки роста, близкими к препаратам сравнения метронидазолу и стрептомицину.