Synthesis and the biological activity of 4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxylic acids trifluoromethyl-substituted anilides

Abstract

In order to reveal the regularities of the “structure – biological activity” relationship by interaction of esters of 1-R-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxylic acids and trifluoromethyl substituted anilines in boiling xylene with good yields and purity the corresponding N-aryl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxamides have been synthesized. The structure of the compounds obtained has been confirmed by the data of elemental analysis and NMR 1Н spectroscopy. It has been shown that the presence of trifluoromethyl groups having the powerful electron-withdrawing properties affects the position of signals of the aniline moiety protons: comparing to the spectra of the model methyl derivatives they undergo a significant paramagnetic shift. According to the results of the pharmacological studies conducted it has been found that the replacement of methyl groups in the anilide moiety of 1-R-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxamides to trifluoromethyl has a different effect on their analgesic activity, which can remain at the original level, be completely lost or significantly increase. However, N-aryl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazin-3-carboxamides definitely lose the ability to influence in any way on the excretory renal function after this chemical modification.

З метою виявлення закономірностей зв’язку «структура – біологічна активність» взаємодією естерів 1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонових кислот та трифторометилзаміщених анілінів у киплячому ксилолі з добрими виходами і чистотою синтезовані відповідні N-арил-4-гідрокси-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміди. Будова одержаних сполук доведена даними елементного аналізу та спектроскопії ЯМР 1Н. Показано, що присутність трифторометильних груп, які виявляють сильні електроноакцепторні властивості, позначається на положенні сигналів протонів анілідних фрагментів – порівняно зі спектрами модельних метильних похідних вони піддаються суттєвому парамагнітному зсуву. За результатам проведених фармакологічних випробовувань знайдено, що заміна метильних груп в анілідному фрагменті 1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів на трифторометильні по-різному впливає на їх аналгетичну активність, яка може залишатися на вихідному рівні, повністю втрачатися або ж значно посилюватися. А ось здатність впливати будь-яким чином на сечовидільну функцію нирок N-арил-4-гідрокси-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміди після зазначеної хімічної модифікації однозначно втрачають.

С целью выявления закономерностей связи «структура – биологическая активность» взаимодействием сложных эфиров 1-R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновых кислот и трифторметилзамещенных анилинов в кипящем ксилоле с хорошими выходами и чистотой синтезированы соответствующие N-арил-4-гидрокси-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды. Строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа и спектроскопии ЯМР 1Н. Показано, что присутствие обладающих мощными электроноакцепторными свойствами трифторметильных групп сказывается на положении сигналов протонов анилидных фрагментов – по сравнению со спектрами модельных метильных производных они претерпевают существенный парамагнитный сдвиг. По результатам проведенных фармакологических испытаний найдено, что замена метильных групп в анилидном фрагменте 1-R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов на трифтор- метильные по-разному влияет на их анальгетическую активность, которая может оставаться на исходном уровне, полностью теряться или значительно усиливаться. А вот способность влиять каким-либо образом на мочевыделительную функцию почек N-арил-4-гидрокси-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды после указанной химической модификации однозначно утрачивают.