Стандартизація та забезпечення якості концентрованих розчинів, виготовлених в умовах аптеки

Abstract

Дисертацію присвячено визначенню підходів до забезпечення якості концентрованих розчинів аптечного виготовлення, що містять кальцію хлорид, калію бромід, натрію бромід, калію йодид. Вперше здійснено аналіз ризиків на етапах виробництва, контролю якості, зберігання та використання концентрованих розчинів в умовах аптеки методом аналізу режимів, наслідків і критичності відмов. Шляхами зменшення ризиків є підвищення кваліфікації персоналу, розробка стандартних операційних процедур, повірка і оновлення технологічного та аналітичного обладнання, валідація аналітичних методик. Проведено кваліфікацію рН-метрів, які сьогодні є доступними на ринку та використовуються у виробничих аптеках. Розроблено стандартну операційну процедуру потенціометричного визначення рН в умовах аптеки. Проведено адаптацію та валідацію методик кількісного визначення кальцію хлориду, калію броміду, натрію броміду та калію йодиду у концентрованих розчинах аптечного виготовлення. Здійснено обґрунтування вибору методик кількісного визначення кальцію хлориду, натрію броміду, калію броміду та калію йодиду у концентрованих розчинах аптечного виготовлення на основі валідаційних і економічних характеристик. Вперше проведено вивчення стабільності концентрованих розчинів кальцію хлориду 20 % і 50 %, натрію броміду 20 %, калію броміду 20 % і калію йодиду 20 %. За результатами досліджень стабільності встановлені терміни та умови зберігання досліджуваних концентрованих розчинів.

Диссертация посвящена определению подходов к обеспечению качества концентрированных растворов аптечного приготовления, содержащих кальция хлорид, калия бромид, натрия бромид, калия йодид. В результате проведенного анализа ассортимента рецептуры экстемпоральных лекарственных средств производственных аптек Ровенской, Волынской, Харьковской и Сумской областей установлено, что концентрированные растворы кальция хлорида 20 % и 50 %, калия бромида 20 %, натрия бромида 20 % и калия йодида 20 % достаточно часто заготавливают про запас и используют для приготовления лекарственных средств. Впервые осуществлен анализ рисков на этапах производства, хранения и использования концентрированных растворов в условиях аптеки методом анализа режимов, последствий и критичности отказов. Анализ проводили путем анкетирования сотрудников производственных аптек и сотрудников кафедр Национального фармацевтического университета. Определяли вероятность возникновения, значимость потенциального дефекта и вероятность обнаружения дефекта. Установлено, что наибольшим приоритетным числом риска обладают этапы химического контроля, приготовления концентри-рованных растворов, хранения и дальнейшего использования. Путями уменьшения рисков, является повышение квалификации персонала, разработка стандартных операционных процедур, поверка и обновление технологического и аналитического оборудования, валидация аналитических методик. Проведена квалификация рН-метров, которые сегодня доступны на рынке и используются в производственных аптеках. Обоснована необходимость и разработана стандартная операционная процедура потенциометрического определения рН в условиях аптеки для оптимизации работы провизоров-аналитиков. Проведено адаптацию и валидацию методик количественного определения кальция хлорида, калия бромида, натрия бромида и калия йодида в концентрированных растворах аптечного приготовления. Для анализа солей неорганических кислот в концентрированных растворах были отобраны титриметрические (аргентометрии, меркуриметрии, йодатометрии, броматометрии, комплексонометрии) и рефрактометрический методы. Прогнозированная теоретическая неопределенность анализа отобранных методик количественного определения не превышает критерий неопределенности (ΔAs ≤ 1,60 %) для допусков содержания ± 5 %. В результате межлабораторных исследований установлено, что меркуриметрическая методика количественного определения кальция хлорида, калия бромида, натрия бромида и калия йодида в концентрированных растворах характеризуется значительной систематической погрешностью и не соответствует требованиям к линейности. Разработан подход расчета стоимости методик количественного определения солей неорганических кислот в концентрированных растворах приготовленных в аптеке. Стоимость проведения анализа состоит из стоимости реактивов, использования оборудования и стоимости работы провизора-аналитика, связанной с приготовлением реактивов и выполнением анализа. Осуществлено обоснование выбора методик количественного определения кальция хлорида, натрия бромида, калия бромид и калия йодида в концентрированных растворах аптечного приготовления на основании валидационных и экономических характеристик. Для всех концентрированных растворов оптимальным является проведение анализа методом рефрактометрии. Среди титриметрических методик с учетом метрологических характеристик и их стоимости оптимальными являются методики прямой аргентометрии. Для количественного определения калия йодида в концентрированных растворах так же рекомендуемым является метод йодатометрии; для кальция хлорида – метод комплексонометрии. Впервые проведены исследования стабильности концентрированных растворов кальция хлорида 20 % и 50 %, калия бромида 20 %, натрия бромида 20 %, калия йодида 20 % аптечного приготовления. Для сравнения серии концентрированных растворов готовили с использованием воды очищенной свежепрокипяченной, которую получают в производственных аптеках и воды для инъекций промышленного производства. Три серии модельных образцов концентрированных растворов хранили в разных условиях при температуре 5 ± 3 °С и 25 ± 2 °С в темном месте. Установлено, что растворы кальция хлорида 20 % и 50 %, калия бромида 20 % и натрия бромида 20 % стабильны в течение 28 дней и соответствуют показателям качества – прозрачность, цветность, рН, идентификация, количественное определение, микробиологическая чистота. Раствор калия йодида 20 % сохраняет стабильность в течение 10 дней, после чего приобретает желтую окраску и не соответствует показателям качества прозрачность, цветность, рН. В результате проведенных испытаний микробиологической чистоты установили, что при хранении растворов при температуре 25±2 ºС наблюдается большая тенденция к увеличению количества бактерий. В связи с этим, рекомендуемыми условиями хранения растворов неорганических солей является температура 5±3 ºС в темном месте. В результате изучения стабильности по установленным показателям качества доказано, что существенной разницы между стабильностью растворов, приготовленных на воде очищенной и растворами, приготовленными на воде для инъекций, нет.

The dissertation focuses on approaches of quality assurance of concentrated solutions pharmaceutical preparation which contain calcium chloride, potassium bromide, sodium bromide, potassium iodide. For the first time the risks analysis of preparation, quality control, storage and use of concentrated solutions are carried out by the failure mode, effects, and criticality analysis method. The ways of risk reducing are staff training, development of standard operating procedures, verification and renewal of technological and analytical equipment, validation of analytical methods. The qualification of pH-meters that available on the market and used in compounding pharmacies is carried out. The standard operating procedure of potentiometric determination of pH in pharmacies is developed. The adaptation and validation of quantitative determination methods of calcium chloride, potassium bromide, sodium bromide and potassium iodide in pharmacy preparation concentrated solutions are carried out. Choice argumentation of the quantitative determination methods of calcium chloride, sodium bromide, potassium bromide and potassium iodide in concentrated solutions of pharmacy preparation are carried out base on validation and economic characteristics. For the first time the stability of concentrated solutions of calcium chloride 20% and 50%, sodium bromide 20%, potassium bromide 20% and potassium iodide 20 % are studied. According to the results of stability study of concentrated solutions term of use and storage conditions are determined.