Розробка технології і стандартизація таблеток на основі ізоніазиду з тіотриазоліном

Abstract

Дисертація присвячена розробці та стандартизації нового комбінованого таблеткованого лікарського препарату для лікування туберкульозу до складу якого входять ізоніазід (препарат першого ряду для лікування та профілактики туберкульозу) та тіотриазолін (антиоксидант). На підставі результатів фізико-хімічних, технологічних та фармакологічних властивостей діючих речовин з використанням методів математичного планування експерименту розроблено склад і технологію отримання таблеток ізоніазиду з тіотриазоліном методом вологої грануляції та методом прямого пресування. Для отриманних таблеток "Тріотиазид" розроблено методики стандартизації діючих речовин, на основі яких розроблено проект методик контролю якості.

Диссертационная работа посвящена разработке и стандартизации нового комбинированного лекарственного препарата для лечения туберкулеза, в состав которого входят изониазид - препарат первого ряда для лечения туберкулеза и тиотриазолин - антиоксидант. В основу исследования поставлена задача усовершенствования противотуберкулезного лекарственного средства - изониазида, путем введения в состав другого активного вещества - тиотриазолина, который снижает его токсичность. В результате проведенных фармакологических исследований установлено, что оптимальное соотношение изониазида и тиотриазолина в лекарственной форме - 4:1. С помощью квантово-химических расчетов теоретически обосновано и экспериментально подтверждено отсутствие химического взаимодействия между молекулами изониазида и тиотриазолина, что дало возможность комбинирования действующих веществ в одной лекарственной форме в виде таблеток. Впервые методом математического планирования эксперимента научно обоснованы состав и технология нового противотуберкулезного комбинированного препарата "Триотиазид" в таблетках, в состав которого входят изониазид и тиотриазолин. Разработаны состав и технология получения таблеток "Триотиазид" методом влажного гранулирования. При разработке новой таблетированной лекарственной формы среди 12 вспомогательных веществ отобраны оптимальные (наполнители, разрыхлители, связующие), которые обеспечивают все фармако-технологические требования, предъявляемые к таблетированной лекарственной форме ГФУ. Предложен следующий состав таблетки: изониазид 0,2 г; тиотриазолин 0,05 г; ПВП 0,012 г; крахмал картофельній 0,02 г; МКЦ 101 0,015 г; 3% крахмальный клейстер до получения пластичной массы; кальция стеарат 0,003 г; тальк 0,006 г. В связи с выходом на рынок Украины нових вспомогательных веществ, дающих возможность получать таблетки методом прямого прессования нами разработаны состав и технология получения таблеток "Триотиазид" методом прямого пресования. При этом на этапе предварительных исследований установили вспомогательные вещества, с помощью которых можно получить таблетки методом прямого пресования. К факторам отнесли вспомогательные вещества, которые обладают хорошей текучестью, относительно высокой насыпной массой и по литературным данным используются для получения таблеток методом прямого прессования. В ходе проведенных исследований из шестнадцати вспомогательных веществ (образцы микрокристалической целлюлозы, полиплаздонов, сахаров и скользящих и сорбирующих веществ) отобраны пять оптимальных. Разработан оптимальный состав таблеток "Триотиазид": изониазид 0,2000 г; тиотриазолин 0,0500 г; просолв 90 0,0680 г; плаздон К 29-32 0,0420 г; сахар компри С 0,0240 г; неусилин УС 2 0,0120 г; кальция стеарат 0,004 г. Разработаны технологические схемы производства таблеток "Триотиазид" как методом влажного гранулирования, так и методом прямого пресования, которые апробированы на заводе ЗАО "Лекхим". Предложены методики стандартизации комбинированного лекарственнного препарата "Триотиазид". Разработана методика ВЖХ для стандартизации (идентификации, количественного определения) действующих веществ в полученных таблетках. По результатам проведених исследований разработан проект МКК на таблетки "Триотиазид". Проведены фармакологические исследования в результате которых установлено, что комбинирование изониазида с тиотриазолином приводит к снижению показателей острой токсичности изониазида, общей и нейротоксичности изониазида при хроническом введении, значительному снижению гепатотоксического действия изониазида. Экспериментально доказана стабильность препарата на протяжении двух лет хранения при температуре 15 - 25 0С.

The dissertation is devoted to the development and standardization of new combined tableted medicament for the treatment of tuberculosis including isoniazid (firstline drug for the treatment and prevention of tuberculosis) and thiotriazolin (antioxidant). On the basis of physico-chemical, technological and pharmacological properties of drug substances using the methods of mathematical design of experiments, composition and technology of tablets with isoniazid and thiotriazoline by wet granulation and direct compression method was designed. Correct methods for standardization of active ingredients, on which the quality control methods were drafted, were created for development of medicamnet "Triotiazid".