The pharmacological activity of derivatives of 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline and anthranilamides containing a fragment of glycine

Abstract

Derivatives of 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline are known as a promising class of compounds due to their wide spectrum of the pharmacological activity. Taking into account the PASS data for the substituted anthranilamides synthesized, as well as derivatives of 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline containing an “in-built” fragment of amino acid glycine as a pharmacophore, the decision to study their central neurotropic effects was made. While studying the hypnotic, anticonvulsant and antidepressant activities the highest antidepressant properties of N-(1,1-diphenyl-1-hydroxyet-2-yl)-N’-diphenylhydroxyacetylanthranilamide (compound 4) have been determined, this compound is slightly inferior the reference drug Imipramine. N-(phenylhydrazidoacetyl)-N’-succinamidoanthranilamide (compound 1) reveals high anticonvulsant properties and is not inferior the classical anticonvulsant drug Depakine. When studying the hypnotic effect the antagonism with Barbamyl for 2-(4-oxo-3,4-dihydro-3-quinazolinyl)acetohydrazide (compound 5) has been found. Methyl-(2-methylcarbonyloxymethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3- quinazolinyl)acetate (compound 8) decreased the latent period of “falling asleep” for animals in 1.6 and 1.7 times in the doses of 20 and 200 mg/kg, respectively (the same level with the reference drug), and therefore, it is a promising compound for further research of the hypnotic activity. The analysis of the “structure-activity” relationship gives the possibility to assume that such pronounced pharmacological activity is due to the presence of substituents in position 2 of the quinazoline nucleus. Therefore, the data obtained prove that the study of these derivatives is promising for further search of new biologically active substances with hypnotic, anticonvulsant and antidepressant properties.

Похідні 3,4-дигідро-4-оксохіназоліну відомі як перспективний клас хімічних сполук, яким при- таманний широкий спектр фармакологічної активності. Враховуючи дані PASS-прогнозу для одержаних нами заміщених антраніламідів та похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, що міс- тять «вбудований» залишок амінокислоти гліцину в якості фармакофору, виникла підстава для дослідження центральних нейротропних ефектів. При вивченні снодійної, протисудом- ної та антидепресивної активності встановлені високі антидепресивні властивості N-(1,1- дифеніл-1-гідроксіет-2-іл)-N’-дифенілгідроксіацетилантраніламіду (сполука 4), який дещо по- ступається препарату порівняння іміпраміну. N-(фенілгідразидоацетил)-N’-сукцинамідоантра- ніламід (сполука 1) виявляє високі протисудомні властивості і не поступається дії класич- ного протисудомного засобу депакіну. При вивченні снодійного ефекту встановлено, що 2- (4-оксо-3,4-дигідро-3-хіназолініл)ацетогідразид (сполука 5) виявляє антагоністичний вплив від- носно барбамілу. Meтил-(2-метилкарбонілоксиметил-4-оксо-3,4-дигідро-3-хіназолініл)ацетат (сполука 8) в дозах 20 та 200 мг/кг достовірно на рівні препарату порівняння зменшував ла- тентний період «засинання» тварин у 1,6 та 1,7 рази відповідно і є перспективною БАР для подальших досліджень снодійної активності. Аналіз зв’язку «структура-дія» дає можливість припустити, що виразний прояв фармакологічної активності обумовлений наявністю заміс- ників у положенні 2 хіназолінового ядра. Отримані дані дозволяють зробити висновок, що до- слідження зазначених похідних є перспективним для подальшого пошуку нових біологічно ак- тивних речовин зі снодійною, протисудомною та антидепресивною властивостями.

Производные 3,4-дигидро-4-оксохиназолина известны как перспективный класс химических соединений, проявляющих широкий спектр фармакологической активности. С учетом дан- ных PASS-прогноза для полученных нами замещенных антраниламидов и производных 4-оксо- 3,4-дигидрохиназолинов, которые содержат «встроенный» остаток аминокислоты глицина в качестве фармакофора, возникли основания для исследования центральных нейротропных эффектов. При изучении снотворной, противосудорожной и антидепрессивной активности установлены высокие антидепрессивные свойства N-(1,1-дифенил-1-гидроксиэт-2-ил)-N’-ди- фенилгидроксиацетилантраниламида (соединение 4), который несколько уступает препа- рату сравнения имипрамину. N-(фенилгидразидоацетил)-N’-сукцинамидоантраниламид (сое- динение 1) проявляет высокие противосудорожные свойства и не уступает классическому противосудорожному средству депакину. При изучении снотворного эффекта установлено, что 2-(4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил)ацетогидразид (соединение 5) проявляет антаго- нистическое влияние относительно барбамила. Meтил-(2-метилкарбонилоксиметил-4-оксо- 3,4-дигидро-3-хиназолинил)ацетат (соединение 8) в дозах 20 и 200 мг/кг достоверно на уровне препарата сравнения уменьшает латентный период «засыпания» животных в 1,6 и 1,7 раза соответственно и является перспективным БАВ для дальнейших исследований снотворной активности. Анализ связи «структура-действие» дает возможность предположить, что выраженное проявление фармакологической активности обусловлено наличием заместите- лей в положении 2 хиназолинового ядра. Полученные данные позволяют сделать вывод, что исследования данных производных являются перспективными для дальнейшего поиска но- вых биологически активных веществ со снотворными, противосудорожными и антидепрес- сивными свойствами.