Розробка складу та технології препарату місцевої дії для лікування верхніх дихальних шляхів

Abstract

Дисертаційна робота присвячена розробці складу, технології та дослідженню комплексного гелю для лікування та профілактики захворювань ВДШ. Проведено фармакотехнологічні, фізико-хімічні, структурно-механічні, мікробіологічні та фармакологічні дослідження комплексного гелю, до складу якого входять речовини рослинного походження – ефірні олії імбиру, шавлії мускатної, майорану та чайного дерева. Теоретично обґрунтовано та експериментально підтверджено вибір гелеутворювача карбомеру марки 934 Р (нейтралізатор – трометамол) для створення стабільної гелевої системи з комплексом ефірних олій. Розроблено склад та раціональну технологію гелю з комплексом ефірних олій. Розроблені методики ідентифікації та кількісного визначення активних фармацевтичних інгредієнтів та консервантів (натрію бензоату та ніпагіну), які проводили методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), що відповідає вимогам ДФУ. Досліджені фізико-хімічні, фізичні, реологічні і технологічні властивості розробленого гелю, доведена його стабільність у процесі зберігання протягом двох років при кімнатній температурі (15-25) °С у тубах алюмінієвих з внутрішнім лаковим покриттям. На підставі отриманих даних розроблено проект методів контролю якості на гель «Імбирол». Мікробіологічними дослідженнями доведено антибактеріальну і фунгіцидну активність препарату. При визначенні антиексудативної активності гелю «Імбирол» встановлено, що гель виявляє помірну протизапальну активність на моделі карагенінового набряку, високу – на моделі зимозанового набряку і середню – на моделі гістамінового набряку.

Диссертационная работа посвящена разработке состава и технологии и исследованию геля для лечения и профилактики заболеваний ВДП, в частности ринитов. Проведены комплексные исследования по созданию комплексного геля, в состав которого входят активные фармацевтические ингредиенты растительного происхождения – эфирные масла имбиря, шалфея мускатного, майорана и чайного дерева. Эфирное масло имбиря (Olei Zingiber officinale) обладает широким спектром действия, а именно: противовоспалительным, согревающим, антисептическим и патогенным. Эфирное масло шалфея мускатного (Olei Salvia sclarea) обладает выраженным бактерицидным, противовирусным и противовоспалительным действием. Эфирное масло майорана (Olei Majarana hortensis) обладает антибактериальными, противогрибковыми и антисептическими свойствами. Оно применяется при рините, воспалении пазух носа. Эфирное масло чайного дерева (Olei Melaleuca alternifolia) обладает противовирусным, антисептическим, ранозаживляющим и противовоспалительным действием. Выбор основы был произведен на основании патентного поиска, а также комплекса исследований (физико-химических, физических, реологических и технологических) с учетом области применения предложенной лекарственной формы (на кожные покровы грудной клетки и слизистую оболочку полости носа). Нами была выбрана основа с карбомером марки 934 Р (нейтрализатор – трометамол), которая соответсвует ряду требований, которые предъявляются к препаратам (имеет умеренную осмотическую активность, хорошо контактирует с тканями слизистой носа, легко адсорбирует серозные выделения, не нарушает рост грануляции и эпителизации, не пересушивает здоровую ткань). Был проведен комплекс исследований гелевой основы с карбомером марки 934 Р (структурная вязкость, механическая стабильность, значение показателя рН и т. д.). Подтверждено, что использование выбранного гелеобразователя обеспечивает удовлетворительные потребительские и технологические характеристики. В состав геля для расстворения эфирных масел был введен солюбилизатор – ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло (ПЭГ–40 ГКМ) и в качестве растворителя введен этанол 96 %. Исследовано два варианта введения растворителя этанола 96 % и солюбилизатора ПЭГ–40 ГКМ для растворения выбранных эфирных масел. Исследованы два варианта технологии, а именно: образец № 1 – к водной дисперсии карбомера добавляли нейтрализатор, затем в гелевую основу – раствор эфирных масел; образец № 2 – к водной дисперсии карбомера добавляли раствор эфирных масел, затем нейтрализатор. Доказано, что технология образца № 2 соответствует требованиям по удовлетворительным реологическим показателям. На основании проведенных микробиологических исследований доказана необходимость добавления консерванта в состав разработанного геля, а именно комплекса натрия бензоата с нипагином в концентрации 0,5 % и 0,1 % соответственно, эффективность которого соответствует критерию «А» в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Украины. Проведенные физические, физико-химические, технологические, структурно-механические исследования позволили обосновать состав гелевой основы: 1,0 % карбомер марки 934 Р, 1,0 % трометамол и вода очищенная. На основании биологических и микробиологических исследований экспериментальным путем обоснованы концентрации ефирных масел имбиря (1,0 %), шалфея мускатного (1,0 %), майорана (0,5 %) и чайного дерева (0,5 %). Обоснованы технологические параметры приготовления комплексного геля. С помощью структурно–механических исследований установлено, что гель имеет удовлетворительные потребительские и технологические свойства (способность к намазыванию, экструзию из туб и др.). Предложены методики качественного и количественного анализа активных фармацевтических ингредиентов геля, которые вошли в проект «Методы контроля качества» (МКК). Идентификацию и количественное определение основных компонентов ефирных масел имбиря и чайного дерева проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Качественное и количественное определение консервантов натрия бензоата и нипагина проводили так же с помощью ВЭЖХ. Эти методики отличаются высокой чувствительностью и воспроизводимостью результатов. Доказано, что по органолептическим, физико-химическим, физическим и микробиологическим показателям гель соответствует требованиям разработанного проекта методов контроля качества для геля «Имбирол». Доказана стабильность изученных показателей качества геля в процессе хранения – 2 года в тубах алюминиевых с внутренним лаковым покрытием при комнатной температуре (15-25)С. Технология разработанного препарата «Имбирол» апробирована в промышленных условиях ПАО «ХФЗ «Красная звезда», г. Харьков. При определении антиэкссудативной активности геля «Имбирол» доказано, что гель проявляет умеренную противовоспалительную активность на модели карагенинового отека (43 %), высокую – на модели зимозанового отека (89 %) и среднюю – на модели гистаминового отека (50 %) по сравнению с препаратом сравнения «Вольтарен».

The thesis is devoted to development of composition, technology and research complex of gel for the treatment and prevention of HRT. Past studies on the creation of an integrated gel composed of herbal substances - essential oils of ginger, clary, marjoram and tea tree. The choice of the carbomer 934 P (converter – trometamol) to create a stable gel system with a complex of essential oils have been theoretically substantiated and experimentally confirmed. Designed composition and rational technology of the gel with a complex of essential oils. The developed methods of identification and quantitative determination of active pharmaceutical ingredients and preservatives (sodium benzoate with nipahin), which was carried out by high performance liquid chromatography (HPLC), which corresponds to the requirements of SPU. The physico-chemical, physical, rheological and technological properties of the developed gel, proven its stability during storage for two years at room temperature (15-25) °C in aluminium tubes with internal lacquer coating. Based on these data drafted methods of quality control on gel «Imbyrol». Microbiological studies have antibacterial and fungicidal activity of the drug. In determining antiexudative activity gel «Imbyrol» proved that the gel exhibits moderate anti-inflammatory activity in models karahenin edema, high model zimozan edema and secondary activity on edema model histamine.