МІНІСТЕРСТВО  ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЦОКАЛО  ІННА  ЄВГЕНІВНА

УДК: 615.3:[582.998.16+547.461.4]:615.453

РОЗРОБКА ТА ДОСЛІДЖЕННЯ ТВЕРДИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ 
АДАПТОГЕННОЇ ДІЇ НА ОСНОВІ ЕХІНАЦЕЇ ПУРПУРОВОЇ ТА 
КИСЛОТИ БУРШТИНОВОЇ 

15.00.01 - технологія ліків, організація
фармацевтичної справи та судова фармація

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
          дисертації на здобуття наукового ступеня
                 кандидата  фармацевтичних наук

   Харків - 2011 
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі процесів і апаратів хіміко - фармацевтичних
виробництв Національного фармацевтичного університету Міністерства 
охорони здоров`я України, м. Харків.

Науковий керівник:           доктор фармацевтичних наук, професор  
                                                ЗАЙЦЕВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ,
                                                Національний фармацевтичний університет, 
                                                завідувач кафедри процесів і апаратів 
                                                хіміко-фармацевтичних виробництв. 

Офіційні опоненти:             доктор фармацевтичних наук, професор
                                                РУБАН ОЛЕНА АНАТОЛІЇВНА,
                                                Національний фармацевтичний університет, 
                                                завідувач кафедри заводської технології ліків;

                                                 кандидат фармацевтичних наук, доцент
				        БУЦЬКА ВІКТОРІЯ ЄВГЕНІВНА,
		        Національна медична академія 
			                  післядипломної освіти імені П. Л. Шупика, 
 				        доцент кафедри промислової, клінічної 
                  фармації та клінічної фармакології, м. Київ.    

Захист  відбудеться  «___» грудня 2011 р. о ___ годині  на  засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету  (61168, Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий  «___» листопада 2011 р.

Вчений секретар 
спеціалізованої вченої ради, 
доктор фармацевтичних наук, професор                              Д. І. Дмитрієвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
	Актуальність теми. Характерними складовими існування людства в третьому тисячолітті є складні соціально-економічні умови, прискорення темпу життя, надвеликі об`єми інформації, постійна психоемоційна напруга та невпевненість в майбутньому. Вплив цього комплексу негативних факторів на організм людини здійснюється, як правило, протягом тривалого часу, що часто призводить до стресу. На тлі стресу спостерігається підвищена втомлюваність, зниження працездатності, дратівливість, порушення сну, пригнічений настрій, втрата життєвих інтересів, депресія. Окрім цього, стрес є пусковим механізмом цілого ряду патологічних реакцій в організмі та сприяє виникненню більшості захворювань.
Для профілактики та лікування наслідків стресу застосовуються адаптогенні засоби. Вони підвищують захисні сили та опірність інфекціям, прискорюють поновлення функціональних резервів організму людей, яким з різних причин необхідно пристосовуватися до складних умов навколишнього середовища. Тому розробка препаратів з такою фармакологічною активністю є актуальним завданням сьогодення.
Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисер-таційна робота виконана у відповідності з планом науково-дослідних  робіт  Національного  фармацевтичного  університету  (НФаУ) («Створення складу і технології одержання біологічно активних речовин та лікарських засобів природного походження» № держ. реєстрації 0198U007008) та проблемної комісії „Фармація” МОЗ  та АМН України (протокол № 43 від 15.11.2006 р.).
Мета і задачі дослідження. Розробка складу та  науково і експериментально обгрунтованих технологій виробництва твердих лікарських форм на основі ехінацеї пурпурової (сухого екстракту) та кислоти бурштинової  у вигляді таблеток, вкритих оболонкою, капсул та гранул в однодозових пакетах і методів їх аналізу.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
- провести аналіз сучасного стану ринку препаратів групи адаптогенів; 
- провести дослідження з вивчення фізико-хімічних та фармако-технологічних властивостей субстанцій - ехінацеї пурпурової (сухого екстракту) та кислоти бурштинової;
- провести науково обгрунтований пошук допоміжних речовин для створення таблетованої, капсульованої лікарських форм та у формі гранул в однодозових пакетах;
- теоретично та експериментально обґрунтувати склад і технологію трьох лі-карських препаратів на основі  ехінацеї пурпурової (сухого екстракту) та кислоти бурштинової;
- визначити раціональний вид упаковки, вивчити термін придатності та умови зберігання таблеток, вкритих оболонкою, під умовною назвою „Ехінаян-актив”, твердих желатинових капсул під умовною назвою „Ехінаян-капс” та гранул в однодозових пакетах під умовною назвою „Ехінаян-гран”;
- розробити методи контролю якості трьох лікарських препаратів;
- розробити проекти технологічних промислових регламентів виробництва таблеток „Ехінаян-актив”, вкритих оболонкою, капсул „Ехінаян-капс” та гранул в однодозових пакетах „Ехінаян-гран”, технологічної інструкції виробництва капсул в умовах аптек  та проекти методів контролю якості  (МКЯ) на три лікарські форми та субстанцію - екстракт сухий ехінацеї пурпурової;
- провести вивчення специфічної активності та біологічної нешкідливості запропонованих лікарських препаратів.
Обєкт дослідження - лікарські субстанції: ехінацея пурпурова (сухий екстракт), кислота бурштинова, таблетки „Ехінаян-актив”, вкриті захисною оболонкою, капсули „Ехінаян-капс” та гранули в однодозових пакетах „Ехінаян-гран”.
Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу та технології виробництва трьох лікарських препаратів у вигляді таблеток, капсул та гранул в однодозових пакетах на основі сухого екстракту ехінацеї пурпурової та кислоти бурштинової.
Методи дослідження.  З метою вирішення поставлених у роботі завдань застосовувались загальноприйняті фізичні, фізико-хімічні, фармако-технологічні, біофармацевтичні, мікробіологічні та фармакологічні методи досліджень, що дозволяють об`єктивно і в повній мірі оцінити якісні та кількісні показники розроблених препаратів на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.
	Якісний та кількісний аналіз діючих речовин - ехінацеї пурпурової (екстракту сухого) та кислоти бурштинової проводили сучасними хімічними та фізико-хімічними методами: ідентифікацію ехінацеї пурпурової - реакцією на фруктозани та гідроксикоричні кислоти методом ТШХ, ідентифікацію і кількісне визначення кислоти бурштинової - методом рідинної хроматографії; кількісне визначення гідроксикоричних кислот - методом абсорбційної спектрофотометрії в УФ і видимій областях. 
Наукова новизна одержаних результатів. На основі вивчення фізико-хімічних та фармако-технологічних властивостей сухого екстракту ехінацеї пурпурової та кислоти бурштинової науково обґрунтований та експериментально підтверджений раціональний склад та технології одержання трьох комбінованих лікарських препаратів, що мають виражений адаптогенний  ефект.
Вперше на основі субстанції рослинного походження - ехінацеї пурпурової та синтетичної речовини - кислоти бурштинової розроблено склад таблетки-ядра та плівкового вологозахисного покриття твердої лікарської форми - таблеток „Ехінаян-актив”, капсул „Ехінаян-капс” та гранул в однодозових пакетах для лікування наслідків стресу, а також профілактично людям, яким з різних причин необхідно пристосуватися  до складних умов навколишнього середовища.
Новизна проведених досліджень захищена трьома патентами України на ко-
рисні моделі:  № 53341  «Фармацевтична композиція у формі таблеток з адапто-генною дією» від 11.10.2010 р.,  № 52308  «Фармацевтична композиція у формі капсул з адаптогенною дією»  від 25.08.2010 р. та № 53340 «Фармацевтична композиція у формі гранул з адаптогенною дією» від 11.10.2010 р.
Розроблено методики якісного та кількісного визначення діючих речовин в препаратах та розроблено проекти МКЯ на таблетки „Ехінаян-актив”, вкриті вологозахисною оболонкою,  капсули „Ехінаян-капс” та гранули в однодозових пакетах „Ехінаян-гран”.
Фармакологічними дослідженнями встановлено виражену адаптогенну активність запропонованих лікарських засобів при лікуванні наслідків стресу, підвищення захисних сил та опірності інфекціям, поновлення функціональних резервів організму. Доведена  нешкідливість запропонованої комбінації при тривалому застосуванні.  
Практичне значення одержаних результатів. Створено нові адаптогенні препарати у трьох лікарських формах: під умовною назвою „Ехінаян-актив” у формі таблеток, вкритих вологозахисною оболонкою, у формі твердих желатинових капсул під умовною назвою „Ехінаян-капс” та у формі гранул в однодозових пакетах під умовною назвою „Ехінаян-гран”.
З метою організації промислового виробництва препаратів в належних умовах з урахуванням оптимальних параметрів постадійної технологічної переробки  сировини,  напівпродуктів  та  одержання   продукції -  таблеток, капсул та гранул в однодозових пакетах необхідної якості розроблено три проекти технологічних регламентів та три проекти МКЯ на розроблені лікарські препарати. Для виробництва капсул в  умовах аптек розроблено технологічну інструкцію. 
Технології таблеток „Ехінаян-актив”, капсул „Ехінаян-капс” та гранул в однодозових пакетах „Ехінаян-гран” апробовано в умовах промислового виробницт-
ва ТОВ „Дослідний завод ДНЦЛЗ” (акти апробації: від 14.02.2011 р., від 16.02.2011 р. та від 18.02. 2011 р.).
Відтворюваність технології капсул в умовах аптечного виробництва підтверджено актом апробації від 12.12. 2010 р.
         Окремі фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри фармацевтичних дисциплін Тернопільського державного медичного університету імені І. Я. Горбачевського (акт впровадження від 29.06.2011р.), кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 21.06.2011 р.), кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології  Національного університету «Львівська політехніка» (акт впровадження від 23.06.2011 р.), кафедри технології ліків, організації та економіки фармації Луганського державного медичного університету (акт впровадження від 17.06.2011 р) та кафедри фармацевтичної технології і біофармації Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика (акт впровадження від 28.05. 2011 р.).
Особистий внесок здобувача. Особисто автором проведений інформаційний пошук та аналіз даних літератури щодо сучасного стану проблеми створення твердих лікарських форм для лікування наслідків стресу, у тому числі й синдрому хронічної втоми та неспецифічного адаптаційного синдрому. 
	Автором проведені дослідження з розробки складу та технологій нових препаратів адаптогенної дії - таблеток „Ехінаян-актив”, вкритих захисною оболонкою, капсул „Ехінаян-капс” та гранул в однодозових пакетах „Ехінаян-гран” і методів якісного та кількісного визначення діючих речовин в лікарських формах,
які були закладені до трьох проектів МКЯ, та проект МКЯ на ехінацею пурпурову (екстракт сухий).
За участю автора проведено дослідження специфічної фармакологічної активності та нешкідливості нової композиції, мікробіологічної чистоти розроблених препаратів, узагальнено результати експериментальних досліджень. Результати випробовувань статистично оброблено, систематизовано та проаналізовано.
Автором розроблено три проекти технологічних промислових регламентів  на виробництво таблеток „Ехінаян-актив”, вкритих плівковою оболонкою, капсул ”Ехінаян-капс”, гранул в однодозових пакетах „Ехінаян-гран”, технологічної інструкції на виробництво капсул  в умовах аптек. 
	Автором проведена апробація технологій розроблених таблеток, капсул та гранул в однодозових пакетах в умовах промислового виробництва ТОВ „Дослідний завод «ДНЦЛЗ» та капсул  в умовах аптечного виробництва. 
	Персональний внесок у всіх опублікованих зі співавторами працях (Дроговоз С. М., Зайцев О. І., Казарінов М. О., Щокіна К. Г., Січкар А. А., Бойко М. М.) вказується у дисертації, а також в авторефераті у списку фахових публікацій (№ 1-8).
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи викладені та обговорені на 70 Ювілейній Всеукраїнській науково-практичній конферен-
ції молодих вчених та студентів з міжнародною участю „Сучасні аспекти медицини і фармації 2010” (Запоріжжя, 13-14 травня 2010 р.), на VII Національному з`їз-
ді фармацевтів України «Фармація України. Погляд у майбутнє» (Харків, 15-17 вересня 2010 р.), Всеросійській науково-практичній Інтернет конференції «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм», (Курськ, 27 квітня 2011р.) та IV науково-практичній конференції з міжнародною участю «Науково-технічний прогрес та оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 29-30 вересня 2011 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 робіт, у тому числі: 5 статтей у фахових журналах, 5 тез доповідей та 3 патенти України на корисні моделі. 
Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 162 сторінках основного друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, експериментальної частини (розділ з описом методів і об`єктів досліджень, 4 розділів з результатами власних досліджень), висновків, 29 додатків та списку використаних джерел. Робота проілюстрована 22 рисунками, 29 таблицями. Бібліографія включає 186 джерел літератури, з них 45 іноземні. 

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
	У вступі наведено актуальність теми, сформульовано мету та основні зав-дання дослідження, визначено наукову новизну та практичну цінність отриманих результатів.
	У розділі 1 «Перспективи створення твердих лікарських засобів адаптогенної та імуностимулюючої дії» наведено літературні дані щодо застосування фітопрепаратів при порушеннях імунної системи та препаратів-адаптогенів на основі бурштинової кислоти, що підвищують захисні сили та опірність інфекціям, прискорюють поновлення функціональних резервів організму. Представлена характеристика закордонних БАД, що містять ехінацею пурпурову та кислоту бурштинову. Доведено раціональність поєднання ехінацеї пурпурової та кислоти бурштинової для створення нових лікарських засобів.
Проаналізовано сучасний стан технології виробництва твердих лікарських форм. Розглянуті технологічні аспекти покриття таблеток захисними оболонками та основні напрямки створення лікарських препаратів у формі твердих желатинових капсул та у формі гранул в однодозових пакетах. 
	У розділі 2 »Обгрунтування загальної концепції досліджень.  Об`єкти та методи досліджень» представлено загальну методологію досліджень, що здійснювались при розробці складу та технологій  трьох твердих лікарських форм: таблеток «Ехінаян-актив», вкритих оболонкою, капсул «Ехінаян-капс» та гранул в однодозових пакетах «Ехінаян-гран». Наведено характеристики діючих (ехінацеї пурпурової екстракту сухого і кислоти бурштинової) та допоміжних речовин і основні методи фізико-хімічних, фармако-технологічних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень, а також умови їх проведення. 
	У розділі 3 «Розробка складу та технології таблеток «Ехінаян-актив», вкритих оболонкою» представлено дані з розробки та експериментального обґрунтування технології  таблеток на основі ехінацеї пурпурової (екстракту сухого) та кислоти бурштинової.
	Як показали доклінічні дослідження, проведені на кафедрі фармакології НФаУ під керівництвом докт. мед. наук., проф. Дроговоз С. М., вираженою адаптогенною дією володіє суміш ехінацеї пурпурової (екстракту сухого) у кількості 0,2 г і кислоти бурштинової у кількості 0,1 г.
З метою розробки раціонального складу та технології таблетованої лікарської форми були вивчені основні фармако-технологічні та фізико-хімічні власти-вості ехінацеї пурпурової (екстракту сухого) і кислоти бурштинової та їх суміші.
Результати досліджень суміші діючих речовин представлені у табл. 1.
Результати проведених досліджень свідчать про те, що суміш ехінацеї пур-пурової (сухого екстракту) та кислоти бурштинової володіє дещо кращими, порівняно з екстрактом ехінацеї пурпурової, але не досить задовільними технологічними показниками, що вимагає введення допоміжних речовин, здатних покращити технологічні властивості таблеткових мас.
	Проведені дослідження з визначення вологопоглинання суміші діючих речовин показали, що вона має високу вологопоглинаючу здатність, яка дозволяє прогнозувати необхідність нанесення на таблетки вологозахисної оболонки. 
Були проведені спроби одержання таблетованої лікарської форми на основі ехінацеї пурпурової та кислоти бурштинової методом прямого пресування з додаванням допоміжних речовин, здатних покращити плинність та пресуємість таблеткової маси. Досліджували ряд зразків, що містили у різних співвідношеннях: таблетозу 80, крохмаль картопляний, мікрокристалічну целюлозу (МКЦ), натрію кроскармелозу, магнію стеарат, аеросил та речовину з високими пластифікуючими властивостями - плаздон S 630 (кополівідон), що є синтетичним лінійним полімером N-вініл-2 піролідону та вінілацетату із співвідношенням мономерів 60:40.    

Таблиця 1
Результати досліджень фармако-технологічних властивостей суміші (2:1) 
ехінацеї пурпурової (екстракту сухого) та кислоти бурштинової

Досліджувані параметри 
суміші субстанцій	Одиниці вимірювання	Показники	
1. Насипна густина до/після ущільнення (m/V1250)	г/мл	0,51±0,02/
0,64±0,03	
2. Плинність	c/100 г зразка 
або (г/с)	91±17,0
(1,1± 0,2)	
3. Кут природного укосу	град.	47±0,42	
4. Пресуємість	Н	20±4,5	
5. Сила виштовхування запресовки із матриці	МПа	13±0,32	
6. Розпадання	с	2250±43	
7. Вміст вологи	%	3,2±0,1	
8. Показник стисливості	%	20,4±2,1	
9. Коефіцієнт Гауснера	-	1,25±0,04	
 Примітка: n=5, Р=95%	

Проведені дослідження показали, що для забезпечення необхідної плинності маси для таблетування маса таблетки повинна складати не менше 1,2 г. Враховуючи великий розмір таблетки, а також необхідність покриття її оболонкою, недоцільно використовувати велику  кількість допоміжних речовини. Тому в подальшому був застосований метод вологого гранулювання.
З метою визначення необхідного зволожувача були проведені дослідження впливу виду та концентрації зволожувача на показники міцності таблеток з модельних сумішей, отриманих із ехінацеї пурпурової та кислоти бурштинової співвідношенням 2:1, до яких додавали кальцію гідрофосфат. Кальцію гідрофосфат було обрано тому, що суміш з лактози моногідратом є нетехнологічною із-за неможливості проведення операції вологого гранулювання зволоженої маси по причині залипання гранулювального сита. Додавання крохмалю картопляного до суміші не є доцільним, бо він зменшує пресуємість маси за рахунок сферичних часток. 
Для зволоження маси були використані: 2-8% крохмальний клейстер, водні розчини полівінілпіролідону (ПВП) низькомолекулярного (Мм 12600±2700) та лінійного гомополімеру вінілпіролідону - плаздону К 25 (Мм 58000) з концентраціями від 5 до 20%. 
Встановлено, що кращим зволожувачем є 15% водний розчин плаздону К 25, що забезпечує стійкість до роздавлювання модельних зразків у межах 50-60 Н.
Подальші дослідження показали, що маса з плаздоном S 630 при зволоженні нетехнологічна, як і з лактози моногідратом. Це потребувало заміни цієї допоміжної речовини на іншу з аналогічними властивостями, що використовується в технології вологого гранулювання, а саме на колідон CL, що являє собою зшитий полівінілпіролідон, полімеризований з розкриттям кільця. 
Необхідну кількість колідону CL у складі таблеток визначали експериментальним шляхом. Досліджували склад таблеток з 2-14% колідону CL порівняно з таблетками, що містили МКЦ у такій же кількості. Встановлено, що і колідон CL, і МКЦ у кількості 12-14% не забезпечують необхідної міцності таблеток для подальшого покриття їх оболонкою. Тому доцільним було визначення впливу суміші колідону CL та МКЦ на стійкість таблеток до роздавлювання та стираність. Результати  представлені в табл. 2. 
Таблиця 2
Результати досліджень стійкості до роздавлювання та стираності таблеток, що містять суміш колідону СL та МКЦ
Вміст у таблетці, %	Стійкість таблеток до роздавлювання, Н	Стираність, %	
Суміш колі- дону СL та МКЦ	Кількість у суміші, %			
	Колідону СL	МКЦ			
5,0	2,0	3,0	46±5,2	1,8±0,04	
10,0	4,0	6,0	53±3,8	1,3±0,01	
15,0	5,0	10,0	79±4,6	1,08±0,03	
20,0	10,0	10,0	95±5,0	0,52±0,05	
25,0	12,5	12,5	97±3,0	0,53±0,02	
Примітка: п=5,  Р=95%
За результатами проведених досліджень до складу таблеток було введено 10% колідону СL та 10% МКЦ. При цьому стійкість таблеток до роздавлювання мала показники - (95,0±5,0) Н, а стираність становила (0,52±0,05)%.
Для забезпечення необхідного часу розпадання таблеток було досліджено розпушувач - натрію кроскармелозу у кількості 1-5 %. Встановлено, що 5% натрію кроскармелози забезпечують розпадання таблеток у межах 7 хв., що є достатнім для таблеток-ядер, на які буде нанесено захисне покриття.
З метою зменшення вологопоглинання таблеткової маси, яке може мати негативний вплив на її плинність в процесі таблетування та створювати  технологічний недолік - підлипання таблеток при пресуванні, було досліджено аеросил вітчизняного виробництва (ГОСТ 14922-77) та силоїд марки AL1-FP (ф. «Grace», Німеччина), що має високі вологоадсорбуючі властивості.

Показники плинності таблеткових мас досліджувались в залежності від кількості в них аеросилу різних марок, починаючи з 0,2 %. Отримані результати підтвердили ефективність використання у таблетках 2% силоїду AL1-FP як дегідратуючої речовини. 
В якості ковзної речовини до складу таблеток введено 1% магнію стеарату. 
Для захисту таблеток від факторів зовнішнього середовища, а саме вологи, виникла необхідність нанесення на таблетки вологозахисного покриття. З урахуванням наявності існуючого на сьогодні на фармацевтичних виробництвах України апаратурного оформлення процесу нанесення покриття на таблетки, та з точки зору захисту навколишнього середовища від токсичних викидів, доцільним було застосування водних систем.
Досліджувались плівкоутворюючі системи: Метоцель (гіпромелоза) фірми
«Dow Chemical Company», США; Опадрай II 33G (гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид, макрогол, триацетин) та Опадрай II 85 F (спирт полівініловий, частково гідролізований, тальк, поліетиленгліколь 3350, лецитин соєвий, титану діоксид) фірми «Colorcon», США. Встановлено, що для надання таблеткам товарного вигляду з урахуванням мармуровості таблеток-ядер, для останніх необхідно нанесення шару плівкового покриття масою 20 мг. Результати досліджень з вологопоглинання таблеток «Ехінаян-актив» різними видами покриття при відносній вологості 100% протягом 96 годин наведені на рис. 1.

Зразки таблеток

Вологопоглинання таблеток, %

Рис. 1. Вологопоглинання таблеток «Ехінаян-актив» з різним покриттям

Як видно з представлених даних, найкращими вологозахисними властивостями володіє плівка, отримана на основі суміші Опадрай II 85 F, яка й була введена до остаточного складу таблеток «Ехінаян-актив». 
В результаті проведених досліджень визначено раціональний склад таблеток “Ехінаян-актив”: ехінацея пурпурова (екстракт сухий, в перерахунку на суху речовину) (ф. “Frutarom”, Швейцарія) - 0,200 г, кислота бурштинова (ГОСТ 6341-75, в перерахунку на суху речовину) - 0,100 г, целюлоза мікрокристалічна (ф. “Dolder Ltd Basle”, Швейцарія) - 0,054 г, натрію кроскармелоза (ф. “BASF”, Німеччина) - 0,027 г, колідон CL (ф. “BASF”, Німеччина) - 0,054 г, кальція гідрофосфат, ф. „Budenheim”, Німеччина) - 0,0738 г, ПВП (Плаздон К 25, ф. ISP, США) - 0,015г, аеросил (силоїд AL1-FP, ф. “Grace”, США) - 0,0108 г, магнію стеарат (ТУ У 22942814.0029-2000) - 0,0054 г. Маса таблетки-ядра 0,540 г. Оболонка (Опадрай II 85F, ф.“Colorcon», США, барвник Е104) - 0,020 г. Маса покритої таблетки -0,560 г.
На підставі комплексу проведених досліджень відпрацьовано технологічний процес отримання таблеток «Ехінаян-актив», вкритих оболонкою, представлений
на рис. 2, та розроблено проект технологічного промислового регламенту.
Стабільність таблеток визначали при зберіганні у контурній чарунковій упаковці при температурі від 150 до 250 С. Результати проведених досліджень свідчать про стабільність таблеток протягом 2 років зберігання.

Рис. 2. Блок- схема технологічного процесу виробництва таблеток 
« Ехінаян-актив », вкритих оболонкою

Ехінацея пурпурова (екстракт сухий), натрію гідрофосфат, МКЦ, натрію крос- кармелоза, колідон CL, аеросил

Стадія 2
Приготування маси для таблетування та вологе гранулювання
Змішувач, гранулятор 

Стадія 4
Обпудрювання грануляту
Змішувач

Плівка ПВХ, 
фольга алюмінієва 

Маса компонентів, 
повнота розчинення

Стадія 3
Сушіння вологої маси та
сухе гранулювання
Сушильна шафа, гранулятор

Маса компонентів, однорідність змішування, розмір гранул (2-3) мм

Температура сушіння (50-60)ºС, 
розмір сітки гранулятора (2-3) мм

Готова продукція

Час змішування 
(3-5) хв

Стадія 5
Таблетування та знепилення
Таблетпрес РТМ 41М-2В

Стадія 8
Фасування таблеток у блістери
Автомат фасувальний

Якість блістеру, правильність тиснення (номер, серія, термін придатності)

Опадрай II 85 F, 
хіноліновий жовтий 
(Е 104)

Стадія 6
Приготування плівкоутворюючої суміші
Реактор 

Стадія 7
Покриття таблеток-ядер плівковою оболонкою
Установка для нанесення покриття на таблетки

Маса компонентів,
однорідність змішування

Якість таблеток, середня маса та однорідність маси, стійкість до роздавлювання, кількісне визначення

ПВП (плаздон К-25), 
вода очищена

Аеросил,
магнію стеарат

Якість покриття 
таблеток 

Стадія 9
Пакування блістерів у пачки
Пакувальний стіл

Стадія 10
Пакування пачок у коробки
Пакувальний стіл

Кількість пачок у коробці, правильність друку

Комплектність,
правильність друку
(номер серії, термін придатності)

Виготовлення таблеток

Вхідна сировина, проміжна
продукція та матеріали

Контроль у процесі
виробництва

Контроль готової продукції

Стадія 1
Приготування зволожувача
Ваги, ємність

Препарат пройшов апробацію в умовах промислового виробництва ТОВ «Дослідний завод «ДП ДНЦЛЗ» (акт апробації від 14.02.2011 р.). 
Новизна проведених досліджень підтверджена патентом України на корисну модель № 53341 «Фармацевтична композиція у формі таблеток з адаптогенною дією» від 11.10.2010 р.).
У розділі 4 «Розробка складу та технології капсульованої лікарської форми «Ехінаян-капс» та лікарської форми «Ехінаян-гран» в однодозових пакетах» представлені дані з розробки  та експериментального обґрунтування капсул та гранул в однодозових пакетах, що містять  0,2 г ехінацеї пурпурової та 0,1 г кислоти бурштинової. 
Як було наведено вище, дослідження фармако-технологічних показників суміші діючих речовин показало її недостатню плинність, яка має  важливе значення у технології капсульованих лікарських форм. У зв`язку з тим, що для капсульованих лікарських форм такий технологічний показник як пресованість не є важливим, до складу маси для капсулювання не вводили суху склеюючу речовину МКЦ та допоміжну речовину колідон CL.
Як було зазначено раніше, дослідження, проведені з розробки таблетованої лікарської форми, довели, що лактози моногідрат зволожувати з ехінацеєю не доцільно. Більш позитивний результат спостерігається при застосуванні кальцію 
гідрофосфату. З метою підвищення плинності маси для капсулювання необхідно застосувати метод вологого гранулювання.
Попередніми дослідженнями визначено оптимальний зволожувач для суміші діючих речовин та кальцію гідрофосфату - 15% водний розчин плаздону К -25. Однак, маса, зволожена зволожувачем такої концентрації, мала значну кількість дрібної фракції, що забезпечує необхідну плинність таблеткової маси та отримання якісних таблеток, але не є достатньою для капсульної маси. 
З цією метою досліджували 20% концентрацію плаздону К-25 порівняно з 15% концентрацією і визначали фракційний склад мас для капсулювання шляхом фракціювання їх крізь набір сит з розміром отворів від 0,25 до 2,0 мм. Результати досліджень наведені на рис. 3.
З рис. 3. видно, що при використанні 20% розчину плаздону К 25 кількість дрібної фракції 0,2 мм та менше зменшується, що покращує показник плинності маси для капсулювання. 
Дослідженнями, проведеними з розробки таблетованої лікарської форми, доведена необхідність введення до складу таблеток «Ехінаян-актив» аеросилу марки силоїд АL1 FP у кількості 2%, що забезпечує стабільність таблеток при зберіганні. Враховуючи той факт, що таблетка-ядро при цьому покрива- лась ще й вологозахисним покриттям, яке додатково захищає її від дії вологи, то для кращого вологозахисту маси для капсулювання доцільно було визначити оптимальну кількість аеросилу марки силоїд АL1 FP. Були досліджені маси для капсулювання, що містили 2-4% аеросилу силоїд АL1 FP за показниками 
вологопоглинання при 100% відносній вологості повітря. Встановлено, що до-

1 - 15% розчин плаздону К-25
2 - 20% розчин плаздону К 25

Рис. 3. Результати досліджень впливу концентрації зволожувача на міцність отриманих гранул маси для капсулювання

статньою кількістю аеросилу силоїд АL1 FP є 3%, враховуючи герметичність твердої желатинової капсули та контурної чарункової упаковки, в яку будуть розфасовані капсули. При чому 2% аеросилу марки силоїд АL1 FP необхідно додати при зволоженні компонентів, а 1% - при обпудренні маси для капсулювання.
В якості ковзної речовини використали 1% магнію стеарату.
З метою забезпечення необхідного часу розпадання були досліджені такі допоміжні речовини, як: натрію крохмаль гліколят, натрію кроскармелоза. Результати експериментальних даних представлені на рис. 4.

Рис. 4. Залежність часу розпадання капсул від виду та кількості розпушувача
1 - капсули з натрію крохмаль гліколятом; 
2 - капсули з  натрію кроскармелозою. 
З рис. 4. видно, що кращими розпушуючими властивостями володіє у даному складі натрію кроскармелоза. 
Представляло інтерес визначення тесту „Розчинення” капсул з різною кількістю натрію кроскармелози, який проводили за вмістом кислоти бурштинової. Встановлено, що 5,5% натрію кроскармелози забезпечують вивільнення 75% кислоти бурштинової від вмісту її у капсулах за 45 хв. при режимі перемішування 100 об/хв. Отже, запропоновано наступний склад капсул «Ехінаян-капс»: ехінацея пурпурова (екстракт сухий, в перерахунку на суху речовину) - 0,200 г, кислота бурштинова (в перерахунку на суху речовину) - 0,100 г, натрію кроскармелоза - 0,022 г, кальцію гідрофосфат - 0,054 г,  ПВП (Плаздон К 25) - 0,008 г, аеросил (силоїд AL1-FP) - 0,012 г,  магнію стеарат - 0,004 г. Маса вмісту капсули № 1 - 0,400 г.
Проведені термографічні дослідження дозволили визначити температурний режим сушіння гранул капсульної маси, що склав (55±5)0 С. 
Встановлено, що оптимальний залишковий вологовміст маси для капсулювання, має бути у межах (2,5±0,5)%.
При визначенні терміну придатності препарату «Ехінаян-капс» встановлено, що при терміні зберігання 2 роки, кількісний вміст діючих речовин (гідрокси-коричні кислоти та кислота бурштинова) в капсулах не відрізняється від вихідних даних, що підтверджує правильність вибраного складу капсул „Ехінаян-капс”.
	На запропонований лікарський препарат розроблено проект технологічного промислового регламенту. Технологія апробована в умовах промислового виробництва ТОВ «Дослідний завод «ДНЦЛЗ», що підтверджено актом апробації від 16.02.2011 р.
	На виробництво препарату в умовах аптечного виробництва розроблено технологічну інструкцію. Апробація технології капсул «Ехінаян-капс» в умовах аптек підтверджена актом апробації від 12.12.2010 р.
Новизна проведених досліджень підтверджена патентом України на корисну модель № 52308 «Фармацевтична композиція у формі капсул з адаптогенною дією» від 25.08.2010 р. 
Нами запропонована лікарська форма - гранули в однодозових пакетах для тих випадків, коли хворий з будь-яких причин не взмозі ковтати таблетки чи капсули. 
	Доза діючих речовин аналогічна таблетованій та капсульованій формам. Однак ця лікарська форма має свої особливості з розміру гранул, які згідно ДФУ, повинні складати від 0,2 мм до 3,0 мм. 
Особливістю цієї лікарської форми являються також її смакові властивості. Так як кислота бурштинова має кислий смак, виникла необхідність введення до складу препарату коригента смаку - підсолоджувача.  
В якості коригентів смаку досліджували такі речовини, як: цукор, глюкоза, фруктоза, сахарин. Встановлено, що найкращі коригуючі властивості мають фруктоза та цукор.
Як наповнювач лікарської форми найкраще підходить лактози моногідрат, який має також слабо солодкий смак. Однак дослідження, проведені при розроб-
ці таблетованої лікарської форми «Ехінаян-актив», показали недоцільність вико-
ристання лактози моногідрату при зволоженні плаздоном К-25 суміші екстракту ехінацеї пурпурової та кислоти бурштинової. Це створило передумови для проведення роздільного гранулювання та отримання двох гранулятів, які після висушування змішуються. 
Для підвищення спорідненості діючих та допоміжних речовин досліджуємого складу була використана натрію кроскармелоза у кількості 5%.
З метою визначення оптимального зволожувача гранул, отриманих на основі лактози моногідрату, були використані такі речовини: плаздон К 25, крохмальний клейстер різної концентрації та цукровий сироп. Критерієм оцінки зволожувачів була міцність отриманих гранул.  
Визначено, що однакові технологічні показники якості отриманих гранул з лактози моногідрату (гранулаку 200) дає застосування в якості зволожувача  як 64% цукрового сиропу, так і 25% водного розчину плаздону  К 25. Тому у даній лікарській формі доцільніше використати цукровий сироп, який одночасно являється як зволожувачем, так і коригентом смаку. Отже, гранули «Ехінаян-гран» складаються з двох гранулятів: 1-го грануляту з діючими речовинами, натрію кроскармелозою та кальцію гідрофосфату та 2-го грануляту, що містить суміш лактози моногідрату (гранулаку 200) з цукровою пудрою, які зволожені водою очищеною, з метою спрощення технології.
В якості вологоадсорбента використано 3% аеросилу (силоїд AL1-FP).
Отже, в результаті проведених експериментальних досліджень розроблено наступний склад препарату „Ехінаян-гран” в однодозових пакетах: ехінацея пурпурова  (екстракт сухий, в перерахунку на суху речовину) - 0,200 г, кислота бурштинова (в перерахунку на суху речовину) - 0,100 г, натрію кроскармелоза - 0,050 г, кальцію гідрофосфат - 0,135 г,  ПВП (Плаздон К 25) - 0,025 г,  лактози моногідрат  (гранулак 200) - 0,160 г, цукрова пудра - 0,300 г, аеросил (силоїд AL1-FP) - 0,030 г. Маса однодозового пакету - 1,000 г.
При вирішенні питання раціонального виду упаковки  препарату „Ехінаян-гран” проводились дослідження з визначення його стабільності в різних видах упаковки: 1- пакети однодозові із паперу з поліетиленовим покриттям; 2- пакети з комбінованого плівкового матеріалу для фармацевтичних препаратів «Цефлен» та «Буфлен». 
Результати вивчення стабільності препарату „Ехінаян-гран” в однодозових пакетах з комбінованого плівкового матеріалу «Цефлен» та «Буфлен», що надані в табл. 3, свідчать про те, що гранули стабільні в процесі зберігання.

Встановлено, що при пакуванні препарату в однодозові пакети з паперу з поліетиленовим покриттям спостерігається зміна зовнішнього вигляду препарату, вмісту вологи та кількісного вмісту діючих речовин вже через 6 місяців зберіган-ня.
На препарат «Ехінаян-гран» - гранули в однодозових пакетах розроблено проект промислового технологічного регламенту.
Препарат пройшов апробацію в умовах промислового виробництва ТОВ «Дослідний завод «ДП ДНЦЛЗ». Акт апробації технології від 18.02.2011 р.

Таблиця 3
Результати вивчення стабільності гранул „Ехінаян-гран” у процесі зберігання в однодозових пакетах із комбінованих плівкових матеріалів «Цефлен»* та «Буфлен»
Показники, що досліджува-лись	Термін зберігання гранул при температурі 20±50 С, місяці	
	Початок спосте-режень	6	12	18	24	30	
Зовнішній вигляд	Суміш гранул коричневого та білого кольору із характерним специфічним запахом	
Вміст вологи, не більше 2,0%	1,6±0,12*
1,7±0,21 	1,7±0,19*
1,8±0,15	1,8±0,11*
1,85±0,12	1,8±0,12*
1,88±0,11	1,9±0,1*
1,79±0,19	1,87±0,1*
1,86±0,13	
Розпадання: 
до 15 хв	3,4±0,11*
3,0±0,15	3,8±0,12*
3,1±0,13	4,1±0,14*
3,2±0,12	3,9±0,123
3,4±0,10	4,0±0,17*
3,2±0,1	3,6±0,1*
3,2±0,1	
Розчинення,
 % 	99,3±0,07*
99,1±0,12	99,0±0,1*
99,2±0,13	99,2±0,1*
99,0±0,09	99,1±0,1*
99,1±0,11	99,0±0,1*
99,0±0,08	99,1±0,14*99,1±0,12	
Кількісний вміст гідрокси-коричних кис- лот: не менше 0,005 г у пере-рахунку на кис-лоту хлороге-генову та сере-дню масу одно-го пакета, г	0,0068±
0,0008*
0,0066±
0,0011	0,0069±
0,0010*
0,0067±
0,0008	0,0068±
0,0005*
0,0065±
0,0009	0,0068±
0,0007*
0,0066±
0,0012	0,0067±
0,0008*
0,0065±
0,0007	0,0068±
0,00065*
0,0067±
0,0007	
Кількісний вміст кислоти бурштинової: від 0,090 г до 0,110 г, у пере-рахунку на се-редню масу од-ного пакета, г	0,098±
0,0011*
0,099±
0,0012	0,098±
0,0013*
0,100±
0,0015	0,097±
0,0015*
0,099±
0,0013	0,097±
0,0012*
0,099±
0,0011	0,096±
0,0014*
0,098±
0,0016	0,096±
0,0017*
0,098±
0,0015	

Новизна проведених досліджень підтверджена патентом України на корисну модель № 53340 «Фармацевтична композиція у формі гранул з адаптогенною дією» від 11.10.2010 р.
У розділі 5. «Розробка методів контролю якості лікарських форм на основі ехінацеї пурпурової (екстракту сухого) та кислоти бурштинової» представлено результати  досліджень якості трьох розроблених лікарських форм, що містять комбінацію ехінацеї пурпурової та кислоти бурштинової, які проведені на базі лабораторії аналітичної хімії ДП «ДНЦЛЗ» під керівництвом канд. фарм. наук Назарової О. С. 
Розроблено методики якісного аналізу препаратів, які дозволяють вірогідно ідентифікувати кислоту бурштинову та екстракт ехінацеї пурпурової. Для ідентифікації екстракту ехінацеї пурпурової обрані класи речовин, що відповідають за фармакологічну активність та екстрагуються у спирто-водні та водні суміші, такі як полісахариди класу фруктозанів та гідроксикоричні кислоти. Полісахариди класу фруктозанів ідентифікували за допомогою кольорової реакції, а гідроксикоричні кислоти - методом тонкошарової хроматографії (ТШХ).
Кислоту бурштинову ідентифікували разом з її кількісним визначенням методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) за співпаданням часу утримування на хроматограмах випробовуваного розчину та розчину порівняння.  
Для діючих речовин розроблено методики кількісного визначення. Гідроксикоричні кислоти  визначали методом адсорбційної спектрофотометрії за довжини хвилі 328 нм, використовуючи в якості розчину порівняння розчин рутину. Вміст суми гідроксикоричних кислот у препаратах у перерахунку на кислоту хлорогенову повинен становити не менше 0,005 г. Вміст кислоти бурштинової у препаратах має бути від 0,095 г до 0,105 г в одній таблетці, та від 0,090 г до 0,110 г в одній капсулі та пакеті однодозовому.
З метою розробки проекту МКЯ було проведено валідацію аналітичних методик якісного та кількісного визначення БАР ехінацеї пурпурової та кислоти бурштинової у препаратах. За валідаційними характеристиками: специфічність, правильність, прецизійність та лінійність наведені методики відповідають вимогам, встановленим ДФУ, 1 вид.
Правильність, прецизійність та лінійність підтверджено на модельних сумішах препаратів  методом «закладено-знайдено». Виконується лінійність методики, розрахованої методом найменших квадратів, визначення суми гідроксикоричних кислот у діапазоні від 4 мкг/л (50%) до 16 мкг/л (200%) від мінімально допустимого вмісту суми гідроксикоричних кислот. 
Лінійність методики визначення бурштинової кислоти підтверджується у діапазоні концентрацій від 80% до 120% від номінального значення. 
Біофармацевтичними дослідженнями трьох розроблених комбінованих лікарських форм доведено, що допоміжні речовини не впливають на вивільнення бурштинової кислоти, по якій проводили  тест „Розчинення”, бо для рослинних екстрактів встановлюється лише мінімальний вміст діючих речовин. Вивільнення  бурштинової кислоти із запропонованих препаратів складає: для таблеток, вкритих оболонкою - 87±2,26%;  капсул - 91±1,82%;  гранул в однодозових пакетах - 93±2,64%;  субстанції - 98±1,12%  протягом 45 хв. при режимі перемішування 100 об/хв., що відповідає вимогам ДФУ, 1 вид. 
Розділ 6. «Обговорення результатів фармакологічних досліджень комбінації ехінацеї пурпурової та кислоти бурштинової» містить результати вивчення специфічної активності та гострої токсичності комбінації  ехінацеї пурпурової (екстракту сухого) та кислоти бурштинової, що проведені на кафедрі фармакології НФаУ під керівництвом докт. мед. наук, проф. Дроговоз С. М.
Скринінговими дослідженнями адаптогенної активності різних комбінацій ехінацеї пурпурової (від 50 мг до 200 мг) та кислоти бурштинової (від 50 мг до 200 мг) у співставленні з препаратом порівняння «Эхинацея янтарная» (виробництва ф. «Антивирал», Росія) за загальновживаним тестом відкритого поля на білих щурах встановлено оптимальне співвідношення компонентів: 200 мг ехінацеї пурпурової та 100 мг кислоти бурштинової.
На основі проведених досліджень встановлено, що запропонована комбінація ехінацеї пурпурової та бурштинової кислоти має стресoпротекторну (46,3%), антигіпоксичну (43,3%), актопротекторну (38,9%) дії та проявляє тенденцію до антиамнестичної дії. Результати  досліджень свідчать, що композиція виявляє всебічну адаптогенну дію, за якою переважає референтний препарат «Эхинацея янтарная», що містить 50 мг ехінацеї та 100 мг кислоти бурштинової, і в умовах використання здатна підвищувати резистентність організму до стресу, гіпоксії, надмірного фізичного навантаження та інших складних умов навколишнього середовища.
	Токсикологічними дослідженнями доведена нешкідливість композиції.

ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення по вирішенню наукового завдання, що виявляється в розробці складу та науково і експериментально об-грунтованих технологій виробництва твердих лікарських форм на основі ехінацеї пурпурової (екстракту сухого) та кислоти бурштинової для лікування наслідків стресу та профілактично людям, яким з різних причин необхідно пристосуватися  до складних умов навколишнього середовища.
1. В результаті аналізу літератури щодо фармакотерапії імунодефіцитних станів, застосування фітопрепаратів і препаратів-адаптогенів на основі бурштинової кислоти обгрунтована доцільність поєднання в одній лікарській формі субстанції природного (ехінацеї пурпурової екстракту сухого) і синтетичного походження (кислоти бурштинової) у співвідношенні 2:1. 
2. На підставі досліджень фізико-хімічних та фармако-технологічних властивостей діючих речовин: ехінацеї пурпурової сухого екстракту та кислоти бурштинової експериментально підтверджений раціональний склад та розроблена технологія трьох твердих лікарських форм: таблеток «Ехінаян-актив», вкритих оболонкою, капсул «Ехінаян-капс» і гранул в однодозових пакетах «Ехінаян-гран».
3. Раціональний склад таблеток-ядер «Ехінаян-актив» забезпечується при використанні таких допоміжних речовин, як: целюлоза мікрокристалічна (10,0%), натрію кроскармелоза (5,0%), колідон  CL (10,0%), кальцію гідрофосфат (13,7%), ПВП (2,8%), аеросил AL1 FP (2,0%), магнію стеарат (1,0%).   
4. З метою захисту комбінованих таблеток на основі рослинної сировини - ехінацеї пурпурової (сухого екстракту) та кислоти бурштинової від небажаної дії фактору зовнішнього середовища (вологи) застосовано екологічно нешкідливе водне шлунковорозчинне плівкове покриття на основі Опадрай II 85F у кількості 3,6% на таблетку, що забезпечує рівномірність нанесення плівки та товщину шару, достатню для забезпечення вологозахисного ефекту та стабільності препарату у процесі зберігання. 
5. Для отримання раціонального складу капсул «Ехінаян-капс» необхідно використовувати: кальцію гідрофосфат (13,5%), натрію кроскармелозу (5,5%), ПВП (2,0%), аеросил AL1 FP (3,0%), магнію стеарат (1,0%).  
6. Раціональний склад гранул в однодозових пакетах  «Ехінаян-гран» забезпечується при використанні лактози моногідрату (16%), цукрової пудри (30%), кальцію гідрофосфату (13,5%), натрію кроскармелози (5%),  ПВП (2,5%) та аеросилу AL1 FP (3%). 
7. Встановлено, що для отримання якісних гранул необхідно застосування технології роздільного гранулювання з подальшим змішуванням висушених гранулятів. Перший гранулят одержують на основі ехінацеї пурпурової (екстракту сухого) і кислоти бурштинової з кальцію гідрофосфатом, зволожених 25% розчином плаздону К-25. Другий гранулят - на основі лактози моногідрату і коригента смаку - цукрової пудри, зволожених водою очищеною.
8. Вивчення стабільності розроблених лікарських препаратів у процесі зберігання показало, що термін, протягом якого вони зберігають фізико-хімічну стабільність, становить не менше двох років при температурі 15-250 С в наступних видах упаковки: таблетки та капсули - у контурній чарункові упаковці, гранули - в однодозових пакетах із комбінованого плівкового матеріалу «Цефлен» та «Буфлен».
9. На підставі сучасних фармакопейних вимог розроблено методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин у препаратах. Для ідентифікації ехінацеї пурпурової запропоновано використовувати кольорові реакції на полісахариди класу фруктозанів та метод ТШХ для гідроксикоричних кислот, для ідентифікації і кількісного визначення кислоти бурштинової – метод рідинної хроматографії; для кількісного визначення  гідроксикоричних кислот – метод абсорбційної спектрофотометрії в УФ і видимих областях.  Проведено валідацію аналітичних методик якісного та кількісного визначення ехінацеї пурпурової та кислоти бурштинової у препаратах. За валідаційними характеристиками: специфічність, правильність, прецизійність та лінійність наведені методики відповідають вимогам, встановленим ДФУ.
10. Проведеними фармакологічними дослідженнями встановлено, що запропонована комбінація чинить всебічну адаптогенну дію, за якою переважає референтний препарат «Ехінацею бурштинову», що містить 50 мг ехінацеї та 100 мг кислоти бурштинової, і в умовах використання здатна підвищувати резистентність організму до стресу, гіпоксії, надмірного фізичного навантаження та інших складних умов навколишнього середовища. Доведена відносна нешкідливість комбінації при вивченні її гострої токсичності.
11. За результатами проведених досліджень розроблено три проекти технологічних промислових регламентів, технологічну інструкцію на виробництво капсул в умовах аптечного виробництва та три проекти МКЯ на таблетки, вкриті оболонкою, капсули і гранули в однодозових пакетах, а також проект МКЯ на ехінацею пурпурову (екстракт сухий).
12. Технології одержання таблеток «Ехінаян-актив», вкритих оболонкою, капсул «Ехінаян-капс» та гранул в однодозових пакетах апробовано в умовах промислового виробництва ТОВ «Дослідний завод «ДП ДНЦЛЗ» (акт апробації технології таблеток від 14.02. 2011 р; акт апробації капсул від 16.02. 2011 р.; акт апробації гранул в однодозових пакетах від 18.02. 2011 р.) 
Апробація технології капсул в умовах аптечного виробництва підтверджена актом від 12.12.2010 р.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
Фахові публікації
1.	Цокало І. Є. Розробка таблетованої лікарської форми, що містить ехінацею пурпурову і кислоту бурштинову / І. Є. Цокало, О. І. Зайцев // Фармацевтичний часопис. - 2010. - № 4 . - С. 45-49.  (Особистий внесок - планування, проведення експериментальної частини, статистична обробка результатів, оформлення статті).
2.	Цокало І. Є. Розробка  капсульованої лікарської форми, що містить ехінацею пурпурову в поєднанні з кислотою бурштиновою / І. Є Цокало, О. І Зайцев // Вісник фармації. - 2011. - № 2(66). - С. 7-10  (Особистий внесок - планування, виконання експериментальних досліджень, статистична обробка результатів, оформлення статті).
3.	Цокало І. Є. Розробка фітокомпозиції у формі гранул, що містить ехінацею пурпурову та кислоту бурштинову / І. Є Цокало, О. І. Зайцев // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики : зб. наук. ст.- Запоріжжя. - 2011. - Вип. ХХІV, №1. - С. 114-117. (Особистий внесок - планування, проведення експериментальної частини, статистична обробка результатів, оформлення статті).
4.	Цокало І. Є. Розробка методик стандартизації препарату, що містить кислоту бурштинову та ехінацею пурпурову / І. Є. Цокало, О. І. Зайцев // Вісник фармації. - 2010. - № 4(64). - С. 38-41. (Особистий внесок - планування, проведення експериментальної частини, статистична обробка результатів, оформлення статті).
5.	Цокало І. Є. Експериментальне вивчення стреспротекторної та актопротекторної дії композиції ехінацеї та бурштинової кислоти / Зайцев О. І., Цокало І. Є., Щокіна К. Г. // Фармаком. - 2010. - № 4. - С. 72-75  (Особистий внесок - планування, участь у проведенні  експериментальних досліджень, узагальнення результатів, оформлення статті).

Патенти
6. Патент № 53341 України на корисну модель, МПК (2009) А61К31/194, А61К36/28, А61Р43/00. Фармацевтична композиція у формі таблеток з адаптогенною дією/ Цокало І. Є., Зайцев О. І., Дроговоз С. М.,  Щокіна К. Г. - № u 2010 01151; заявл. 04.02.2010; опубл. 11.10.2010,  Бюл. 19. (Особистий внесок - патентний пошук, участь у виконанні експериментальних досліджень, оформлення заявки).
7. Патент № 52308 України на корисну модель, МПК (2009) А61К9/48, А61К31/194 , А61К36/28 , А61Р43/00. Фармацевтична композиція у формі капсул з адаптогенною дією / Цокало І. Є., Зайцев О. І., Дроговоз С. М.,  Щокіна К. Г. - № u 2010 01149;  заявл. 04.02.2010;  опубл. 25.08.2010,  Бюл. 6. (Особистий внесок - патентний пошук, участь у проведенні досліджень, оформлення заявки).
8. Патент № 53340 України на корисну модель, МПК (2009) А61К31/194, А61К36/28, А61Р43/00. Фармацевтична композиція у формі гранул з адаптогенною дією/ Цокало І. Є., Зайцев О. І., Дроговоз С. М.,  Щокіна К. Г. - № u 2010 01150; заявл. 04.02.2010; опубл. 11.10.2010,  Бюл. 19. (Особистий внесок - патентний пошук, участь у виконанні експериментальних досліджень, оформлення заявки).
Тези доповідей, матеріали конференцій
9. Цокало І .Є.  Експериментальне вивчення антигіпоксичної дії композиції ехінацеї та бурштинової кислоти / І. Є. Цокало, О. І. Зайцев, К. Г. Щокіна // Фармація України. Погляд у майбутнє :  матеріали VII Національного з`їзду фармацевтів України, Харків, 15-17 верес. 2010 р. - Х.: НФаУ, 2010 р.- Т. 2. - С. 139.
10. Цокало І. Є. Розробка нової фітокомпозиції адаптогенної дії у формі таблеток, вкритих оболонкою / І .Є Цокало, М. О. Казарінов, О. І. Зайцев // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики :  матеріали 70 Ювілейної Всеукр. наук.-практ. конф. вчених та студентів з міжнар. участю, Запоріжжя, 13-14 травня 2010 р. - Т. 28. - С. 101.
11. Цокало І. Є. Створення нового капсульованого препарату на основі ехінацеї пурпурової та кислоти бурштинової / І. Є. Цокало, О. І. Зайцев // Фармація України. Погляд у майбутнє : матеріали VII Національного з`їзду фармацевтів України, Харків, 15-17 верес. 2010 р. -Х.: НФаУ, 2010 р.- Т.1. - С. 563. 
    12. Цокало И. Е. Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм на основе сухого экстракта эхинацеи пурпурной и кислоты янтарной, обладающих адаптогенной активностью / И. Е. Цокало, А. И. Зайцев, Н. Н. Бойко // Сов-ременные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм: материалы Всероссийской научн.- практ. Интернет конф. (Курск, 27 апреля 2011 г.) Госуд. мед. университет,- С. 215-217. 
    13. Cтворення нових препаратів - адаптогенів на основі ехінацеї пурпурової та бурштинової кислоти / О. І. Зайцев,  І. Є. Цокало, К. Г. Щокіна, А. А. Cічкар. // Науково-технічний прогрес та оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів : матеріали IV наук.-практ. конф. з міжнародною участю, Тернопіль, 29-30 верес. 2011 р. - Тернопіль, 2011.- С. 72-73.

АНОТАЦІЯ
Цокало І. Є. Розробка та дослідження твердих лікарських форм адаптогенної дії на основі ехінацеї пурпурової та кислоти бурштинової. - На правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата  фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 -  технологія ліків, організація  фармацевтичної справи та судова фармація. - Національний фармацевтичний університет МОЗ України, Харків, 2011. 
	Вперше проведено комплексне дослідження по створенню трьох твердих лікарських форм, що містять по 0,2 г ехінацеї пурпурової в поєднанні з 0,1 г кислоти бурштинової.
	На підставі результатів фізико-хімічних, фармако-технологічних та фармакологічних  досліджень розроблено раціональний  склад та  технології таблеток
«Ехінаян-актив», вкритих оболонкою, капсул «Ехінаян-капс» та гранул в однодозових пакетах «Ехінаян-гран». Розроблено методики якісного та кількісного визначення діючих речовин у препаратах.
Вивчено показники якості досліджуваних препаратів та визначено умови та термін їх зберігання. Фармакологічними дослідженнями доведена адаптогенна активність запропонованої комбінації та її нешкідливість.
	Ключові слова: ехінацея пурпурова, кислота бурштинова, технологія, таблетки, капсули, гранули в однодозових пакетах, адаптогенна дія.

АННОТАЦИЯ
Цокало И.Е. Разработка и исследование твердых лекарственных форм адаптогенного действия на основе эхинацеи пурпурной и кислоты янтарной. -  На правах рукописи.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата  фармацевтических наук по специальности 15.00.01- технология лекарств, организация  фармацевтического дела и судебная фармация - Национальный фармацевтический университет МЗ Украины, Харьков, 2011. 
В диссертации дано теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии трех новых лекарственных препаратов на основе эхинацеи пурпурной и кислоты янтарной в форме таблеток, покрытых оболочкой, твердых желатиновых капсул и гранул в однодозовых пакетах.
На основании проведенных фармакологических исследований подобрано соотношение действующих веществ в предложенной комбинации: 0,2 г эхинацеи пурпурной (экстракта сухого) и 0,1 г кислоты янтарной.  
	Проведены исследования физико-химических  и фармако-технологических свойств действующих веществ и их смеси. Установлено, что получить таблетки методом прямого прессования при недостаточных показателях прессуемости и текучести возможно при использовании большого количества вспомогательных веществ. Это предопределило использование технологии влажного гранулирования. 
С целью повышения прессуемости таблеточной массы в ее состав было введено по 10% коллидона CL и МКЦ. Исследовано влияние увлажнителей различной природы и концентрации на прочность таблеток. Установлено, что рациональным увлажнителем является 15% водный раствор плаздона К 25.      
	В качестве наполнителя использован кальция гидрофосфат, а для обеспечения оптимальной распадаемости таблеток применен дезинтегрант - натрия кроскармеллоза в количестве 5 %.
	С целью уменьшения гигроскопичности препарата в его состав введен аэросил марки силоид АL1 FP в количестве 2%. В качестве антифрикционного вещества использовали 1% магния стеарата.
	Для защиты таблеток от факторов внешней среды, в частности, от влаги использовали влагозащитное покрытие массой 20 мг на основе пленкообразующей системы Опадрай II 85F с красителем хинолиновым желтым (Е 104).
	При разработке капсулированной лекарственной формы, содержащей 0,2 г эхинацеи пурпурной (экстракта сухого) и 0,1 г кислоты янтарной, выбор рациональных вспомогательных веществ проводили с учетом обеспечения достаточной текучести массы для капсулирования. Для этого использовали 20% водный раствор плаздона К 25 для увлажнения действующих и вспомогательных веществ. 
С целью обеспечения оптимальной распадаемости были исследованы такие разрыхлители, как натрия крахмал гликолят и натрия кроскармеллоза. Установлено, что лучшими разрыхляющими свойствами в данном составе обладает натрия кроскармеллоза. 
Проведение теста «Растворение» капсул с различным содержанием натрия кроскармеллозы позволило установить, что 5,5% этого разрыхлителя обеспечивают высвобождение не менее 75% кислоты янтарной от содержания ее в препарате за 45 мин при режиме перемешивания 100 об/мин. 
В качестве наполнителя использовали 13,5% кальция гидрофосфата, в качестве влагорегулятора - аэросил марки силоид AL1 FP в количестве 3%, в качестве скользящего вещества использован 1% магния стеарата. 
	Проведенные термографические исследования позволили определить температурный режим процесса сушки гранул капсульной массы, который составил (55±5)0 С. Оптимальное остаточное влагосодержание массы для капсулирования - (2,5±0,5)%. 
При разработке лекарственной формы - гранул в однодозовых пакетах, содержащих по 0,2 г эхинацеи пурпурной (экстракт сухой) и 0,1г кислоты янтарной учитывали особенности этой лекарственной формы как по размеру гранул (от 0,2 мм до 3,0 мм согласно ГФУ), так и по вкусовым свойствам. Кислый вкус янтарной кислоты предопределил применение подсластителей. 
В качестве корригента вкуса исследовали такие вещества, как: сахар, глюкоза, фруктоза, и сахарин. Установлено, что в данной лекарственной форме целесообразно использовать сахар в виде сахарной пудры, увлажненной водой очищенной, с лактозы моногидратом (гранулаком 200), составляющие 1-ый гранулят. В состав 2-го гранулята входят действующие вещества с кальция гидрофосфатом и натрия кроскармеллозой. В качестве влагорегулятора использовали 3% аэросила марки силоид AL1 FP. Масса однодозового пакета составила 1,0 г.   
Предложены методики идентификации и количественного определения действующих веществ в препаратах. Для идентификации эхинацеи пурпурной предложено использовать цветные реакции на полисахариды класса фруктозанов и метод ТСХ для гидроксикоричних кислот; для идентификации и количественного определения кислоты янтарной - метод жидкостной хроматографии; для количественного определения гидроксикоричных кислот- метод абсорбционной спектрофотометрии в УФ и видимых областях.  
Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что комбинация, содержащая 200 мг эхинацеи пурпурной (экстракта сухого) и 100 мг кислоты янтарной, проявляет всестороннее адаптогенное действие, по которому превосходит референтный препарат - «Эхинацею янтарную» (ф. «Антивирал», Россия), содержащую 50 мг эхинацеи и 100 мг кислоты янтарной, и в условиях использования способна увеличивать резистентность организма к стрессам, гипоксии, чрезмерной физической нагрузке и других сложных условий окружающей среды. Подтверждена относительная безвредность предложенной комбинации.
Получены три патента Украины на полезные модели: Пат. №53341 «Фармацевтическая композиция в форме таблеток адаптогенного действия» от 11.10.2010 г., Пат. №52308 «Фармацевтическая композиция в форме капсул адаптогенного действия» от 25.08.2010 г. и Пат. № 53340 «Фармацевтическая композиция в форме гранул адаптогенного действия» от 11.10.2010 г.
Проведенные исследования по определению сроков годности позволяют сделать вывод о стабильности разработанных препаратов в течение 2 лет в контурных ячейковых упаковках и пакетах однодозовых из комбинированного пленочного материала «Цефлен» и «Буфлен».
 	Ключевые слова: эхинацея пурпурная, кислота янтарная, технология, таблетки, капсулы, гранулы в однодозовых пакетах, адаптогенное действие.

SUMMARY
Tsokalo I. Ye. The Development and Investigetions of Solid Dosage Forms adaptogenic effect from Echinaceae Purpurea and Succinic Acid. - Manuscript.
The Thesis for a Candidate’s Degree in Pharmaceutical Sciences with a specialization 15.00.01 in drugs technology, organization of pharmacy, and forensic pharmacy. - National University of Pharmacy, Ministry of Health of Ukraine, Kharkiv, 2011. 
For the first time, an integrated study on the development of the three solid dosage forms, each composed of 0.2 g of Echinaceae purpurea in combination with 0.1 g of succinic acid, was conducted.
Based on  data obtained in physical and chemical studies as well as in pharmaco-technological and pharmacological ones, there were developed a rational formulation and technologies of coated tablets “Echinayan-active”, capsules “Echinayan-caps” and  granules in single-dose bags “Echinayan-gran”.  Suitable procedures for qualitative and quantitative determination of active ingredients in the preparations were developed.
Quality indicators of the investigational pharmaceutical preparations were studied, and recommendations on their storage determined. On the basis of pharmacological studies the proposed formulation was proven to be an adaptogenic active and safe.
Key words: Echinaceae purpurea, succinic acid, technology, tablets, capsules, granules in a single-dose bags, adaptogenic effect.

______________________________________________________________
Підписано до друку 14.10.2011 р. Формат 60х84/16
Папір офсетний. Гарнітура Times new roman.  Друк ризографія.
                     Умов. друк. арк. 0.9. Наклад. 100 прим. Замов. б/н.
Друк СПД ФО Степанов В.В. м. Харків, вул. Ак. Павлова, 311