DSpace Собрание:http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/5622026-04-20T23:03:37Z2026-04-20T23:03:37ZНауково-методологічні підходи до забезпечення якості мазей аптечного виготовленняСавченко, Л. П.Savchenko, L. P.Савченко, Л. П.http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/275772022-02-18T14:46:08Z2021-01-01T00:00:00ZНазвание: Науково-методологічні підходи до забезпечення якості мазей аптечного виготовлення
Авторы: Савченко, Л. П.; Savchenko, L. P.; Савченко, Л. П.
Краткий осмотр (реферат): У роботі описані науково-методологічні підходи до створення національної фармакопейної концепції якості МВА шляхом теоретичного обґрунтування та проведення ряду експериментальних досліджень.
Вперше проведена оцінка ризиків для якості МВА дозволила виділити основні категорії найбільшого впливу на неї, що стало підґрунтям для експериментальних досліджень. Здійснено оцінку стабільності основ МВА та стандартизацію ряду жирних олій, які часто входять до їх складу. За результатами аналізу останніх до ДФУ введені монографії «Соняшникова олія рафінована», «Абрикосова олія
рафінована»N та «Персикова олія рафінована»N. Теоретично обґрунтовано використання різних методик кількісного визначення АФІ МВА, проведено їх розробку, валідацію чи верифікацію. За оцінкою технології виготовлення мазей виявлено критичні фактори та надано рекомендації щодо вибору оптимального обладнання. Сформовано підходи до вивчення стабільності МВА експериментальні дослідження якої дозволили збільшити терміни придатності більшості з них.
Ґрунтуючись на отриманих результатах запропоновано структуру монографій на різні категорії МВА. Фрагменти дисертаційного дослідження стали підґрунтям для адаптації Настанови PIC/S «Guide to good practices for the preparation of medicinal products in healthcare establishments» та введення до ДФУ монографії «Основні принципи виготовлення нестерильних фармацевтичних препаратів в аптеках».; The thesis describes the scientific and methodological approaches to creating a national pharmacopoeial quality conception for compounded ointments (CO) through theoretical justification and the series of experimental researches. The research design was formed considering foreign experience in the usage of quality assurance system (QAS) principles by compounding pharmacies, and objects for it were selected, based on the CO category. Ointments for stock, ointments with plant components, and ointments that are made on the basis of industrial ointments were selected for the research.
To determine the critical factors influencing the quality of the finished CO a risk assessment for it was performed. According to the results of risk identification using brainstorming and the Ishikawa diagram methods, six main risk categories were identified: personnel, APIs and excipients, premises and equipment, manufacturing technology, stability and quality control. The influence factors were defined for each of them and recommendations on the prevention of occurrence of potential defects were formed. The assessment of the categories of consequences, probability of occurrence and possibility of identifying the potential defect (questionnaire 1) and quality, safety and effectiveness (questionnaire 2) were done for the risk’s quantity estimation. According to the results of obtained data processing by the FMEA/FMECA method, it was established that the greatest impact on quality exerted by defects related to the microbiological purity of ointments and their composition/compounding technology. Based on the obtained results, a strategy of experimental research was formed.
The standardization of CO auxiliary components was carried out. The period of preservation of the basis components stability during storage in the pharmacy conditions (white soft paraffin and basalis of 2,2 years, wool fat substance of 10,5 months) was defined. The results of determining the number values of fatty oils (sunflower, apricot and peach) showed a correspondence between the value of acid number, increase in peroxide and decrease in iodine value with increasing their shelf life. GC-FID method was used for the standardization of the fatty acid composition of oils using 30 and 100 m columns. The original technique of derivatization was developed during the research. The main fatty acids of all oils in the analysis on both columns were palmitic, stearic, oleic and linoleic. No dependence of fatty acid composition of oils with their shelf life and peroxide value was established. The obtained results became the basis for the creation of monographs «Sunflower oil refined», «Apricot oil refined»N and «Peach oil refined»N which were included to the SPhU.
The choice of quality control methods of CO API was substantiated. Methods of titrimetric and spectrophotometric analysis for the API quantitative determination in the studied ointments were verified or validated for using in chemical analysis and validation of preparation technology. A number of chromatographic techniques were developed and validated to determine chemical stability of the studied ointments. Such techniques, in addition to the simultaneous determination of the quantitative content of API, will control the appearance of impurities during the ointment storage. Chromatographic techniques considered to be optimal for use in the analysis of ointments with components of plant origin. Headspace analysis and GC-MS method allow to determine compounds-markers of plant origin, and it is possible to quantify one or more markers for chemical stability estimation by the GC-FID method.
The technology of compounding ointments preparation in pharmacies was evaluated. The calculated value of the ingredient’s dosage uncertainty for the 47 ointment prescriptions for an individual patient showed the possibility of using both manual and electronic scales to do it. The main contribution to its value was made by the dosage of ingredients with a mass less than 1.0 g. The increase in the number of components of the ointment didn’t always lead to an increase in the dosage error. Validation of the technological process of Simanovsky and deflagyl ointments preparation allowed to identify critical stages of the process, the main of which is directly the compounding process.
The list of researches for studying of CO stability with recommendations on periodicity of their carrying out was offered and substantiated. According to the developed scheme, the study of physical, chemical, microbiological and mechanical stability of ointments was carried out. According to the results of studying the chemical stability by liquid and gas chromatography methods, it considered to be possible to increase the shelf life of Simanovsky ointments up to 2 months, deflagil ointments up to 3 months, metronidazole cream, eucalyptus tincture ointment and ointment with tetracycline hydrochloride up to 6 months. All tested ointments met the requirements for microbiological purity for 6 months, except for ointment with vitamins and oils, as well as ointment with tinctures of calendula and eucalyptus. Studying the change in structural and mechanical properties indicated the preservation of ointments mechanical stability. The possibility of this method using to assess the preservation of quality indicators of industrial ointments after their processing in mortars with the addition of other APIs was substantiated.
Based on the results of the research, the structure of monographs for different categories of CO was proposed. Fragments of dissertation research were used in the
44
introduction of the monograph «Basic principles of manufacturing non-sterile pharmaceuticals in pharmacies» to the SPhU. The analysis of foreign requirements for the introduction of QAS in compounding pharmacies and a series of discussions with employees of these pharmacies became the basis for the adaptation of the PIC/S Guideline «Guide to good practices for the preparation of medicinal products in healthcare establishments».; В работе описаны научно-методологические подходы к созданию национальной фармакопейной концепции качества мазей, приготовленных в аптеке (МПА) путем теоретического обоснования и проведения ряда экспериментальных исследований.
Впервые проведенная оценка рисков для качества МПА позволила выделить основные категории наибольшего влияния, что стало основой для экспериментальных исследований. Осуществлена оценка стабильности мазевых основ и стандартизация ряда жирных масел, которые часто входят в их состав. По результатам анализа масел в ГФУ введены монографии «Подсолнечное масло рафинированное», «Абрикосовое масло рафинированное»N и «Персиковое масло рафинированное»N. Теоретически обосновано использование разных методик количественного определения АФИ МПА, проведена их разработка, валидация или верификация. По результатам оценки технологии приготовления мазей выделены критические факторы и сформировано рекомендации по выбору оптимального оборудования. Разработаны подходы к изучению стабильности МПА экспериментальные исследования которой позволили увеличить срок годности большинства исследуемых мазей.
Основываясь на полученных результатах предложена структура монографий на разные категории МПА. Фрагменты диссертационного исследования стали основой для адаптации Руководства PIC/S «Guide to good practices for the preparation of medicinal products in healthcare establishments» и включения в ГФУ монографии «Основные принципы приготовления нестерильных фармацевтических препаратов в аптеках».2021-01-01T00:00:00ZРозробка та стандартизація фіксованих комбінованих нейрометаболітотропних церебропротекторів на основі комбінацій похідних 1,2,4-триазолу з аліфатичними трансмітерними амінокислотамиХромильова, О. В.Хромылева, О. В.Khromylova, O. V.http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/275642022-02-18T14:13:28Z2021-01-01T00:00:00ZНазвание: Розробка та стандартизація фіксованих комбінованих нейрометаболітотропних церебропротекторів на основі комбінацій похідних 1,2,4-триазолу з аліфатичними трансмітерними амінокислотами
Авторы: Хромильова, О. В.; Хромылева, О. В.; Khromylova, O. V.
Краткий осмотр (реферат): Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.03 «Стандартизація та організація виробництва лікарських засобів». Національний фармацевтичний університет, МОЗ України, Харків, 2021
Дисертаційна робота присвячена вирішенню наукової проблеми, що полягає у poзpoбці склaду, технoлoгiї, метoдик стaндapтизaцiї тa дослідженні фapмaкoлoгiчних властивостей нoвих кoмбiнoвaних засобів для лiкувaння судинних зaхвopювaнь гoлoвнoгo мoзку з фіксованим вмістом тіотриазоліну та аліфатичних нейpoтpaнсмiтеpних aмiнoкислoт – L-apгiнiну, гліцину та ГАМК.
Розроблено склад, технологію, технологічні схеми отримання нових комбінованих таблеток під умовними назвами "Аргітрил", "Гліцитрил" та "Тіогамк". На отримані таблетки розроблено метoдики стандартизації діючих речовин в мoдельних сумiшах, таблеткових масах. Розроблені та валідовані методики визначення діючих речовин методом ВЕРХ, специфiкaцiї тa пpoєкти МКЯ на отримані комбіновані таблетки. Дослідженo стaбiльнiсть тaблетoк «Аргітрил», «Гліцитрил» та «Тioгaмк» в пpoцесi збеpiгaння тa встановлено теpмiн i умoви їх пpидaтнoстi – 2 poки в відповідних умовах.
Проведені дослідження фармакологічної активності розроблених лікарських засобів. Встановлено, що «Аргітрил», «Гліцитрил», «Тioгaмк» достовірно перевершують референс-препарати за впливом на досліджувані показники.; МОЗ Украины, Харьков, 2021.
Диссертация посвящена решению научной проблемы, заключающейся в pазработке склaда, технoлoгии, метoдик стaндapтизaции и исследовании фapмaкoлoгических свойств нoвых кoмбинoвaных средств для лечения сосудистых заболеванний гoлoвнoгo мoзга с фиксированным содержанием тиотриазолина и алифатических нейpoтpaнсмитеpных aминoкислoт L-apгинина, глицина и ГАМК.
Разработан состав, технология, технологические схемы получения новых комбинированных таблеток под условными названиями "Аргитрил", "Глицитрил" и "Тиогамк". На полученные таблетки разработаны метoдики стандартизации действующих веществ в мoдельных смесях, таблеточных массах. Разработаны и валидированы методики определения действующих веществ в комбинированных таблетках методом ВЭЖХ, спецификaции и пpoекты МКК на полученные комбинированные таблетки. Исследована стaбильность тaблетoк «Аргитрил», «Глицитрил» и «Тиoгaмк» в пpoцессе хранения и установлен срок и услoвия их хранения - 2 года в соответствующих условиях.
Проведены исследования фармакологической активности разработанных лекарственных средств. Установлено, что «Аргитрил», «Глицитрил», «Тиoгaмк» достоверно превосходят референс-препараты по влиянию на исследуемые показатели.; The thesis is devoted to solving scientific problems consisting in the development of the composition, technology, methods of standardization and studies of the pharmacological properties of new combined drugs for the treatment of vascular diseases of the brain " Argitryl", "Glyсіtryl" and "Tiogamk" in pills with fixed content of Thiotriazoline and aliphatic neurotransmitter amino acids L-arginine, glycine and GABA, respectively.
Firstly, we carried out the analysis of literature sources within the meaning of the latest ideas about the current state of medical use of neurotransmitter amino acids and thiotriazoline, methodological approaches to the development of tablet drugs, as well as prospects for the use of drugs based on combinations of antioxidants and neurotransmitters. The Ukrainian drug market regarding the group of amino acids, which influence metabolic processes, has been studied.
Than, quantum chemical calculations and derivatographic studies were carried out, which showed the possibility of combining active substances in one medicinal form in tablets. The carried out pharmacological studies determined the optimal ratios of thiotriazoline and glycine, thiotriazoline and L-arginine or thiotriazoline and GABA in the unit dosage form as 1:4. Also by the method of mathematical planning, morphometric and pharmaco-technological methods we have studied the shape of crystals and set the particle sizes of the active substances powders, made a choice of excipients (fillers, disintegrants, moisture regulators and binders), film-forming systems based on PVA for application on nuclear tablets and developed the composition of tablets “Glyсіtryl”, “Argitryl” and “Tiogamk”.
In the course of the conducted complex studies we have developed the technology, methods of standardization and studied the pharmacological aspects of new combined drugs under the conditional names "Argitryl", " Glyсіtryl " and "Tiogamk" for the treatment of vascular diseases, which include such active substances as transmitter amino acids L-arginine, glycine, gamma-aminobutyric acid and 1,2,4-triazole-thiotriazoline derivative.
Technological schemes of production have been developed for the new combined drugs, which have been tested and implemented in the technological process on the basis of the laboratory of phytochemistry and technology of finished pharmaceutical products of the State Enterprise “State Scientific Centre on Medicines and Medicinal Products” and tested under production-line conditions on the basis of Private Joint Stock Company "Lekhim-Kharkiv".
We have developed the standardization methods of active substances in model mixtures, tablet masses and developed tablets "Argitryl", " Glyсіtryl " and "Tiohamk" by HPLC method, which have been tested and implemented in the technological process on the basis of Private Joint Stock Company "Lekhim-Kharkiv". Also the validation of determination methods of active substances was carried out by HPLC on the following indicators: specificity, linearity, range of application, accuracy and precision (convergence).
To determine the quality of the developed tablets according to the methods of SPU and the developed methods, their appearance was evaluated, identification was carried out, the quantitative content of active substances, microbiological purity and the content of accompanying impurities were determined, dissolution and disintegration tests were carried out. Based on the results of the carried out studies, the specifications and quality control method projects were developed, and the developed tablets “Argitryl", "Glyсіtryl" and "Tiohamk" were determined to meet the relevant requirements of the SPU. The stability of tablets “Glyсіtryl”, “Argitryl” and “Tiohamk” in the process of storage was studied, and the storage terms and conditions were established 2 years at a temperature of 25±2°C and relative humidity 60±5%.
Studies of the pharmacological activity of the developed drugs have been carried out. It was found that the combination of L-arginine with thiotriazoline significantly exceeds the reference drug Tivortin in terms of the effect on the studied indicators of antioxidant, energy-stimulating and NO-modulating, cardioprotective and anti-ischemic action; the combination of glycine with thiotriazoline in the degree of influence on the indicators of neuroprotective, anti-ischemic, energetic action was superior to the reference drugs piracetam and glycine; combined GABA with thiotriazoline by nootropic, antiamnestic, anxiolytic action exceeds piracetam.
Based on the studies conducted during the thesis paper, a complex cytoprotective therapy was proposed, which includes the combined use of thiotriazoline and L-arginine. This method is introduced into the health care system in accordance with the Information sheet on innovations in the field of health care No.161-2020: “Method of complex, cytoprotective therapy of pregnant women with fetal growth retardation”2021-01-01T00:00:00ZФармацевтична розробка та стандартизація лікарських препаратів із сальбутамолу сульфатом у формі інгаляції під тискомБовтенко, В. О.http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/245562021-02-25T13:31:22Z2020-01-01T00:00:00ZНазвание: Фармацевтична розробка та стандартизація лікарських препаратів із сальбутамолу сульфатом у формі інгаляції під тиском
Авторы: Бовтенко, В. О.
Краткий осмотр (реферат): За результатами верифікації/валідації доведено коректність методик: ідентифікації сальбутамолу сульфату (СС), кількісного визначення СС (для різних тестів в прийнятних діапазонах застосування), сальбутамолу кетону і супровідних домішок
СС в дозованих інгаляторах під тиском (pMDIs) на основі норфлурану. Для СС досліджено кристалічну структуру, розподіл за розмірами частинок і розчинність; виявлені критичні фактори для стабільності суспензій СС. Методом ВЕРХ показано, що
СС у розчинах розкладається під впливом перекису водню та УФ опромінення. Обґрунтовано вибір дозуючих клапанів і балонів за результатами досліджень речовин,
що екстрагуються і виділяються, а також елементів, що виділяються до pMDIs. За
результатами визначення функціональних характеристик (ОДД, ДДЧ, розподіл на
ступенях імпакторів тощо) обґрунтовано вибір насадок-інгаляторів. Показано фактори ризиків для якості pMDIs і обґрунтовано доцільність введення нового показника якості – ОДДЧ. Встановлено раціональні підходи до використання приладів А, С,
D, Е при дослідженні pMDIs. Здійснено фармацевтичну розробку і стандартизацію
двох лікарських препаратів із СС у формі pMDIs, на які складено реєстраційну документацію. Лікарські препарати зареєстровано і впроваджено у виробництво; Диссертация посвящена комплексным исследованиям по фармацевтической
разработке и стандартизации лекарственных препаратов сальбутамола сульфата (СС)
в форме дозированных ингаляторов под давлением (pMDIs) на основе норфлурана.
Разработаны три общие статьи ГФУ, регламентирующие требования к лекарственным средствам под давлением и лекарственным средствам для ингаляции.
По результатам верификации/валидации доказана корректность методик идентификации СС методами ИК спектроскопии и ВЭЖХ, методик количественного определения СС, сальбутамола кетона и сопутствующих примесей СС методом ВЭЖХ
в pMDIs на основе норфлурана. Исследования проведены в диапазонах применения
для тестов «Количественное определение», «Однородность доставляемой дозы»,
«Доза мелкодисперсных частиц» и «Однородность дозы мелкодисперсных частиц»,
а также для определения содержания СС на ступенях прибора D.
Исследованы физические и физико-химические свойства микронизированных
субстанций СС. Методом РДП подтверждена характерная для СС кристаллическая
структура и установлено, что на параметры рентгенограмм (в отличие от ИК спектров)
могут влиять примеси СС. Методом лазерной дифракции изучено распределение по
размерам частиц и оценена пригодность субстанций для pMDIs. Показано, что большой размер частиц и низкая вязкость норфлурана – критические факторы для стабильности суспензий к седиментации дисперсной фазы. Исследована растворимость СС в
этаноле, норфлуране и их смесях и показано, что увеличение содержания воды в этаноле и повышение температуры способствуют растворимости СС, что является фактором риска для термодинамической стабильности суспензий. Методом ВЭЖХ показано,
что СС в растворах разлагается под влиянием перекиси водорода и УФ облучения.
Исследованы экстракция и выделение в смеси норфлурана с этанолом веществ
из материалов дозирующих клапанов. Обоснованы хроматографические условия для
определения методом ВЭЖХ экстрагируемых и выделяемых гидрофобных веществ.
Результаты исследований использованы фирмой «Coster Technologie Speciali S.p.a.»
для разработки двух новых типов клапанов. Методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой исследовано выделение элементов из алюминиевых баллонов без внутреннего покрытия и пружин дозирующих клапанов в
pMDIs. После 2 лет хранения при температуре 25 °С элементы выделились в минимальных и допустимых количествах, или их содержание было ниже предела обнаружения. По результатам исследований выбраны дозирующие клапаны и баллоны.
Исследованы массы доз при разных объёмах дозирующей камеры клапанов и
однородность массы доз, доза мелкодисперсных частиц (ДМДЧ), определяемая на
приборе А, однородность и средняя величина доставляемой дозы, а также масса СС,
оседающая на внутренней поверхности насадок-ингаляторов. Риск для однородности доставляемой дозы (ОДД) представляют частицы СС размером более 10 мкм и
повышенная утечка норфлурана из баллонов в процессе хранения pMDIs. ДМДЧ
уменьшается при увеличении выходного отверстия насадки-ингалятора, она повышается при введении в состав препарата этанола и проходит через максимум в зависимости от его концентрации. Увеличение содержания воды в этаноле свыше
5 % об/об, избыточная влага в СС и наличие в составе препарата полисорбата 80
способствует уменьшению ДМДЧ и потере аэрозолями аэродинамических свойств.
С использованием приборов А, С, D, Е исследованы аэродинамические характеристики
аэрозолей для ингаляции, содержащих СС. Для рутинного определения ДМДЧ целесообразно использовать прибор А, а для определения содержания отдельных фракций
СС, MMAD и GSD – прибор D или Е. Показано, что ДМДЧ возрастает с уменьшением
размера частиц СС, при включении в состав препарата этанола в определённой концентрации, при уменьшении диаметра факела распыления и угла аэрозольной струи.
По результатам исследования ДМДЧ обоснован выбор насадок-ингаляторов.
Для препаратов в форме pMDIs обоснована целесообразность нового показателя качества «Однородность дозы мелкодисперсных частиц» (ОДМДЧ). Показано,
что в течение срока годности препаратов в форме pMDIs на основе норфлурана, в
которых СС находится в виде дисперсной фазы суспензий, этанол (96 %) и олеиловый спирт в их составе способствуют постоянству таких функциональных характеристик, как ДМДЧ и ОДМДЧ. Использование как вспомогательного вещества только норфлурана является фактором рисков для ДМДЧ и для ОДМДЧ, что обусловлено агрегацией частиц СС в процессе хранения pMDIs.
Проведены фармацевтическая разработка и стандартизация двух препаратов в
форме pMDIs на основе экологически безопасного пропеллента норфлурана, которые
содержат СС (100 мкг/доза в пересчёте на сальбутамол) и соответствуют фармакопейным требованиям. Исследованы физико-химические свойства препаратов и показано, что по величине ДМДЧ и распределению СС на ступенях прибора D разработанные препараты имеют преимущества перед препаратом Вентолин™ Эвохалер™,
аэрозоль для ингаляции дозированный 100 мкг/доза, а один из препаратов эквивалентен in vitro препарату Сальбутамол-Тева, аэрозоль для ингаляции дозированный 100
мкг/доза. Обоснованы и оценены способы изготовления препаратов. Установлено,
что в ходе производственного процесса продукты разложения СС не образуются, а
содержание сальбутамола в отмеренной дозе и баллонах более однородно при изготовлении по способу двойного наполнения под давлением, чем по способу модифицированного двойного наполнения. На препараты разработаны регистрационные документы. Приказами МЗ Украины зарегистрированы препараты Сальбутамол-НЕО,
ингаляция под давлением 100 мкг/доза (р. № UA/10530/01/01) и Сальбутамол, ингаляция под давлением, суспензия, 100 мкг/доза (р. № UA/15683/01/01). Препараты внедрены в производство.; It was demonstrated by the results of verification/validation that such analytical
procedures as an identification of salbutamol sulfate (SS), assay of SS (for various tests in
acceptable ranges of use), determination of salbutamol ketone and related impurities of
SS in the pressurized metered dose inhalers (pMDIs) with norflurane are correct. The crystal structure, particle size distribution and solubility of SS were studied; the critical factors
for the stability of the suspensions of SS were identified. It was shown by HPLC that SS in
solutions is decomposed on the impact of hydrogen peroxide and UV light. The choice of
metering valves and containers was substantiated based on the results of studies of
extractables and leachables, as well as the elements released to pMDIs. According to the
results of determination of the performance characteristics (delivered dose uniformity, fine
particle dose, distribution on the stages of impactors, etc.), the choice of actuators was justified. The factors of risk for the quality of pMDIs were shown and feasibility of implementation a new quality characteristic – fine particle dose uniformity – was substantiated.
Rational approaches to the use of apparatuses A, C, D, E during the study of pMDIs were
established. Pharmaceutical development and standardization of two medicinal products
with SS in the form of pMDIs was performed; the registration documentation for these
preparations was prepared. The medicinal products were registered and launched.2020-01-01T00:00:00ZАналітичне забезпечення фармацевтичної розробки, оптимізація методів контролю якості та стандартизація м’яких лікарських засобів з кетопрофеномЗінченко, І. О.http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/245542021-02-25T12:45:05Z2020-01-01T00:00:00ZНазвание: Аналітичне забезпечення фармацевтичної розробки, оптимізація методів контролю якості та стандартизація м’яких лікарських засобів з кетопрофеном
Авторы: Зінченко, І. О.
Краткий осмотр (реферат): Розроблено методики визначення кетопрофену, декскетопрофену та продуктів їх розкладання методом ВЕРХ, а також метилсаліцилату методом ВЕРХ, левоментолу, етанолу та ДМСО методом ГХ. Коректність методик доведена за результатами валідації. Методом ВЕРХ досліджено вплив стресових факторів на стабільність кетопрофену й декскетопрофену, а також досліджено утворення естерів кетопрофену в розчинах з гідрофільними розчинниками, в молекулах яких є гідроксильна(і)
група(и), та з левоментолом. Розроблено методику визначення естерів кетопрофену з
макроголом 400 або левоментолом методом ВЕРХ в режимі градієнтного елюювання.
Коректність методики доведена за результатами валідації. Обґрунтовано підхід до
ідентифікації та кількісного визначення естерів кетопрофену. Обґрунтовано підхід до
оцінки однорідності розподілу речовин в МЛЗ. Здійснено аналітичний супровід фармацевтичної розробки і стандартизацію препарату НОБІ ГЕЛЬ®
гель 2,5 %, що зареєстрований МОЗ України (UA/15144/01/01) і впроваджений у виробництво, препаратів
Фламадекс®
гель 2,5 % і Зумба гель, що пройшли клінічні випробування і знаходяться
на етапі реєстрації, та препарату Сустагард® Плюс крем-гель. На препарати розроблені
реєстраційні документи.; Диссертация посвящена разработке и валидации методик идентификации и
количественного определения кетопрофена, декскетопрофена и продуктов их разложения, а также методик анализа некоторых других лекарственных веществ и усилителей проникновения (этанола и ДМСО), аналитическому обеспечению фармацевтической разработки монопрепаратов и комбинированных препаратов с этими
веществами в форме гелей и крем-гелей, а также стандартизации препаратов.
Разработаны методики: определения кетопрофена в растворах методом абсорбционной спектрофотометрии в УФ и видимой областях; идентификации и количественного определения в гелях кетопрофена и декскетопрофена и сопутствующих примесей методом ВЭЖХ, позволяющие определять их в одинаковых хроматографических условиях или в одинаковых условиях и в одном испытуемом растворе;
определения в геле R-(–)-энантиомера кетопрофена методом ВЭЖХ; идентификации
и количественного определения кетопрофена и метилсалицилата методом ВЭЖХ, а
также левоментола методом ГХ в комбинированном препарате в форме крем-геля;
определения этанола (96 %), а также этанола и ДМСО в гелях методом ГХ. По результатам валидации показана корректность разработанных методик.
Исследовано влияние стрессовых факторов на стабильность кетопрофена и
декскетопрофена в растворах. Показано, что эти вещества стабильны в кислой и щелочной средах, при повышенной температуре 60 °С и под влиянием перекиси водорода. Критичным для их стабильности является облучение растворов УФ светом, под действием которого образуются неидентифицированные примеси (НИП) и кетопрофена примесь А. Профиль примесей, образующихся при УФ облучении, одинаков для кетопрофена и декскетопрофена, а также при использовании смешанных
растворителей с рН 4,0 и 2,5, однако разложение этих веществ происходит более интенсивно в растворителе с рН = 4,0. НИП образуются также под влиянием дневного
света, от которого растворы следует защищать во время анализа. Кетопрофена примесь С не является продуктом разложения.
Установлено, что кетопрофен образует в растворах сложные эфиры с этанолом,
пропиленгликолем, глицерином, диэтиленгликоля моноэтиловым эфиром и макроголом 400, которые имеют в молекулах гидроксильные группы. Содержание сложных
эфиров увеличивается со снижением рН растворов от 7,0 до 3,0, зависит от природы
растворителей и количества гидроксильных групп в их молекулах. В растворах с увеличением содержания сложных эфиров уменьшается содержание кетопрофена. Длительное хранение растворов при повышенной температуре способствует образованию
как сложных эфиров, так и кетопрофена примеси А, на содержание которой растворители и рН не влияют. Кетопрофен не взаимодействует с N-метилпирролидоном и
ДМСО, в молекулах которых отсутствуют гидроксильные группы.
Обоснованы подходы к идентификации сложных эфиров кетопрофена с растворителями или левоментолом методом ВЭЖХ с использованием масс-детектора и диодно-матричного детектора, а также к их количественному определению методом ВЭЖХ
с использованием стандартного образца (СО) кетопрофена. Предложено определять
содержание сложных эфиров с учётом коэффициента пересчёта, рассчитанного по соотношению факторов отклика или удельных показателей поглощения растворов кетопрофена и сложного эфира, или молекулярных масс сложного эфира и кетопрофена.
Содержание сложного эфира можно определять также по содержанию в нём кетопрофена без коэффициента пересчёта, что удобно для подведения баланса масс. Разработана новая методика определения сложных эфиров кетопрофена с макроголом 400 или
левоментолом в режиме градиентного элюирования с использованием СО кетопрофена, корректность которой доказана при её валидации.
В крем-гелях, содержащих 2,5 % кетопрофена, 10 % метилсалицилата (МС) и
5 % левоментола, исследовано образование продуктов разложения при рН 5,5 и 6,8,
обусловливающих разную локализацию кетопрофена в дисперсной фазе и водной среде эмульсии типа м/в. Показано, что скорость образования и содержание сложных
эфиров кетопрофена оказываются меньше при рН = 6,8 и введении кетопрофена как
соли трометамола в водную среду крем-геля. Однако при рН = 6,8 образуются три продукта разложения МС, содержание которых возрастает при хранении. Чтобы избежать
разложения МС, кетопрофен следует растворять в дисперсной фазе и нормировать рН
~5,5. Следует использовать растворители без гидроксильных групп, что ограничит
профиль примесей сложными эфирами энантиомеров кетопрофена с левоментолом.
Предложено определение термина «однородность мягких лекарственных средств
(МЛС)». Обоснован подход к оценке однородности распределения лекарственных и
вспомогательных веществ в МЛС, основанный на сходимости результатов их количественного определения в серии отобранных проб. Для характеристики сходимости использован относительный доверительный интервал, который должен быть меньше максимально допустимой неопределённости результатов анализа, являющейся критерием приемлемости. При оценке однородности полезно сравнить полученные результаты со сходимостью методики. Дополнительным условием должно быть соответствие
количественного содержания анализируемого вещества в каждой пробе нормам спецификации. Определена однородность и качество МЛС, в которых исследуемые вещества находились в виде истинных растворов, дисперсных фаз эмульсий и суспензий.
Осуществлено аналитическое сопровождение фармацевтической разработки и
стандартизация: препарата НОБИ ГЕЛЬ®
гель 2,5 %, содержащего 2,5 % кетопрофена,
который зарегистрирован МЗ Украины (UA/15144/01/01) и внедрён в промышленное
производство; препаратов Фламадекс®
гель 2,5 %, содержащего 2,5 % декскетопрофена, и Зумба гель, содержащего 2,5 % кетопрофена, 10 % метилсалицилата и 5,0 % левоментола, которые прошли клинические испытания и находятся на этапе регистрации,
препарата Сустагард® Плюс крем-гель, содержащего 2,0 % кетопрофена и 5,0 % глюкозамина гидрохлорида. На препараты разработаны регистрационные документы.; Analytical procedures for identification and assay of ketoprofen, dexketoprofen
and products of their decomposition by HPLC as well as methylsalicylate by HPLC,
levomentol, ethanol and DMSO by GC were developed. The correctness of the procedures was proved by the validation results. The effect of stress factors on the stability
of ketoprofen and dexketoprofen was investigated by HPLC, as well as the formation of
ketoprofen esters in solutions with hydrophilic solvents, whose molecules contain hydroxyl group(s), and with levomenthol was studied. The procedures for identification
and assay of ketoprofen esters with macrogol 400 and levomentod by HPLC with gradient elution were developed. The correctness of the procedures was proved by the validation results. The approach to the identification and assay of ketoprofen esters was
substantiated. The approach to estimation of homogeneity of substances distribution in
semi-solid preparations was substantiated. Analytical support of pharmaceutical development and standardization of NOBI GEL®
gel 2,5 % (Ministry of Health of Ukraine
(UA/15144/01/01) registered this product, its manufacture was started), Flamadex®
gel
2,5 % and Zumba gel (the clinical trials of these products were successful, they are in
the registration phase) as well as of Sustagard®
Plus cream-gel. Registration documents
were developed for these medicinal products.2020-01-01T00:00:00Z