Synthesis, the anti-inflammatory and antimicrobial activity of 6-(1h-benzimidazol-2- yl)-5-methyl-4-alkylthio)thieno[2,3-d]pyrimidines

Abstract

An effective method for the synthesis of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine- 4(3H)-thione starting from the corresponding 4-oxo analogue has been developed. For enlarging the chemical diversity the alkylation of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)- thione with benzyl chlorides, chloroacetamides and 3-aryl-5-(chloromethyl)-1,2,4-oxadiazoles has been carried out; as a result, the series of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methyl-4-(alkylthio)thieno[2,3- d]pyrimidines have been obtained. For the compounds obtained the screening of the antimicrobial activity by the “agar well” diffusion method and the screening of the anti-inflammatory activity using the carrageenan-induced paw edema model in rats have been performed. The results of the tests have shown that alkylation of the sulphur atom in position 4 of thieno[2,3-d]pyrimidine improves the antimicrobial properties. Most of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methyl-4-(alkylthio)thieno[2,3-d]pyrimidines appeared to be active against the strains of Candida albicans fungi. The compounds containing the chlorine atom in the phenyl radical of the thioacetamide fragment in position 4 of thieno[2,3-d]pyrimidine have been found to be active against Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Bacillus subtilis. After the treatment of rats with 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)-one, 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)-thione and 2-{[6-(1H-benzimidazol-2- yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]thio}-N-phenylacetamide in the doses of 1, 10 and 50 mg/kg a statistically significant and dose-dependent reduction of edema was not observed compared to the control pathology. The anti-inflammatory activity of the test compounds was about 20%, and it was 2-2.5 times less than the activity of the reference drug (diclofenac sodium).

Запропонований ефективний підхід до синтезу 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метилтієно[2,3-d] піримідин-4(3H)-тіону на основі перетворень відповідного 4-оксоаналога. З метою збільшення хімічного розмаїття проведено алкілування 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метилтієно[2,3-d]піри- мідин-4(3H)-тіону бензилхлоридами, хлороацетамідами та 3-арил-5-(хлорометил)-1,2,4-окса- діазолами, внаслідок чого були отримані ряди 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метил-4-(алкілтіо) тієно[2,3-d]піримідинів. Для отриманих сполук проведені експерименти із скринінгу антимік- робної активності методом дифузії в агар та протизапальної активності на моделі караге- нінового набряку стопи у щурів. Встановлено, що алкілування атома Сульфуру у положенні 4 тієно[2,3-d]піримідину підвищує антимікробну активність, наявність атомів галогенів у замісниках при атомі Сульфуру покращує антимікробну активність. Більшість 6-(1H-бен- зімідазол-2-іл)-5-метил-4-(алкілтіо)тієно[2,3-d]піримідинів виявилась активною по відношен- ню до грибів роду Candida albicans. Сполуки, які містили атом хлору у фенільному радикалі тіоацетамідного фрагменту в положенні 4 тієно[2,3-d]піримідину, виявились активними про- ти Staphylococcus aureus, Escherichia coli та Bacillus subtilis. При введенні 6-(1H-бензімідазол- 2-іл)-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-ону, 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метилтієно[2,3-d]піри- мідин-4(3H)-тіону та 2-{[6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-4-іл]тіо}-N-феніл- ацетаміду щурам у дозах 1, 10 та 50 мг/кг не спостерігали дозозалежного достовірного зниження набряку відносно контрольної патології. Протизапальна активність зазначених сполук була на рівні 20%, що в 2-2,5 рази менше, ніж активність референтного препарату (диклофенаку натрію).

Предложен эффективный подход для синтеза 6-(1H-бензимидазол-2-ил)-5-метилтиено[2,3-d] пиримидин-4(3H)-тиона на основе превращений соответствующего 4-оксоаналога. С целью увеличения химического разнообразия проведено алкилирование 6-(1H-бензимидазол-2-ил)-5- метилтиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-тиона бензилхлоридами, хлорацетамидами и 3-арил-5- (хлорометил)-1,2,4-оксадиазолами, в результате чего были получены ряды 6-(1H-бензими- дазол-2-ил)-5-метил-4-(алкилтио)тиено[2,3-d]пиримидинов. Для полученных соединений были проведены эксперименты по скринингу противомикробной активности методом диффузии в агар и противовоспалительной активности на модели каррагенинового отека стопы у крыс. Установлено, что алкилирование атома серы в положении 4 тиено[2,3-d]пиримидина повышает противомикробную активность, а наличие атомов галогенов в заместителях при атоме серы улучшает противомикробную активность. Большинство 6-(1H-бензимидазол- 2-ил)-5-метил-4-(алкилтио) тиено[2,3-d]пиримидинов оказалось активными по отношению к грибам рода Candida albicans. Соединения, которые содержали атом хлора в фенильном радикале тиоацетамидного фрагмента в положении 4 тиено[2,3-d]пиримидина, оказались активными против Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Bacillus subtilis. При введении 6-(1H-бензимидазол-2-ил)-5-метилтиено[ 2,3-d]пиримидин-4(3H)-она, 6-(1H-бензимидазол-2-ил)- 5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-тиона и 2-{[6-(1H-бензимидазол-2-ил)-5-метилтиено[2,3-d] пиримидин-4-ил]тио}-N-фенилацетамида крысам в дозах 1, 10 и 50 мг/кг не наблюдали дозо- зависимого достоверного снижения отека относительно контрольной патологии. Противо- воспалительная активность данных соединений была на уровне 20%, что в 2-2,5 раза мень- ше, чем активность препарата сравнения.