Синтез, властивості та біологічна активність похідних хінолін-2-онів, хінолін-4-онів та 2,4-піролідиндіонів

Abstract

Робота присвячена пошуку біологічно активних речовин у рядах 4-гідрокси-, 4-метилхінолін-2-онів, 2-метилхінолін-4-онів, а також N-заміщених 2,4-піролідиндіонів. Були розроблені та оптимізовані методи синтезу широких рядів сполук: 4-алкоксизаміщених похідних хінолін-2-онів і 2-метилхінолінів, 3-алкіл-2-метилхінолін-4-онів, 3-аміноалкіл-2-метил-1H-хінолін-4-онів, 2-N-R-амінометил-3-бензилхінолін-4-онів, 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфамідів, похідних 4-метил-2-оксо-1,2-дигідро-хінолін-6-сульфонілоцтової кислоти, амідів 4-гідрокси-1-R-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонових кислот і 4-R-амінопохідних 1-R-1,5-дигідропірол-2-онів. Розроблено алгоритм ліганд-орієнтованого віртуального скринінгу та визначення молекулярної подібності з застосуванням некомерційного програмного забезпечення Blue Obelisk Foundation. Проведені біологічні випробування для синтезованих сполук на наявність ноотропної, анальгетичної, протизапальної, жарознижуючої, антиоксидантної, мембраностабілізуючої, гематостатичної та анти-коагулянтної, діуретичної, протимікробної, протиракової активностей, а також визначення гострої токсичності. Проведений молекулярний докінг для похідних 4-R-аміно-1-арил-1,5-дигідропірол-2-онів показав, що названі речовини можуть бути інгібіторами ЦOГ-2. Для потенційного НПЗЗ «Ортолон» проведені поглиблені фармакологічні дослідження та розроблено проект МКЯ

Работа посвящена поиску биологически активных веществ в рядах 4-гидрокси-, 4-метилхинолин-2-онов, 2-метилхинолин-4-онов, а также N-замещенных 2,4-пирролидиндионов. В работе затрагиваются такие аспекты поиска БАВ как: виртуальное моделирование и in silico скрининг органических соединений, планирование и осуществление синтеза систематических рядов новых веществ, проведение первичного фармакологического скрининга in vitro и in vivo, проведение углубленных фармакологических исследований, выявление закономерностей «структура- активность». В рамках синтетической части были разработаны и оптимизированы методы синтеза широких рядов соединений: 4-алкоксизамещенных производных хинолин-2-онов и 2-метилхинолинов, 3-алкил-2-метилхинолин-4-онов, 3-аминоалкил-2-метил-1H-хинолин-4-онов, 2-N-R-аминометил-3-бензилхинолин-4-онов, 4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-6-сульфамидов, производных 4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфонилуксусной кислоты, амидов 4-гидрокси-1-R-1,5-дигидропиррол-2-он-3-карбоновых кислот и 4-R-аминопроизводных 1-R-1,5-дигидропиррол-2-онов. Среди особенностей реакционной способности было выявлено, что 4-метил-2(1H)-хинолоны в зависимости от наличия заместителя в положении С(8) региоселективно алкилируются хлорацетамидами, с образованием или О- или N-алкилпроизводных. На основе компьютерных расчетов и данных 1Н ЯМР-спектроскопии предложен вероятный механизм данного взаимодействия. Показана высокая реакционная способность основания Манниха –3-диметиламинометил-2-метил-1H-хинолин-4-она – в реакциях с N-нуклеофилами и СH-кислотами. При взаимодействии кватернизированных солей триметил-[(2-метил-4-оксо-1H-хинолин-3-ил)метил]аммония с гексиламином был выделен и охарактеризован N,N,N-трис((2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил)метил)гексан-1-аммония гидросульфат. Разработан и осуществлен метод получения 2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбальдегида с помощью реакции Раймера-Тимана. На основе этого альдегида апробированы методы встречного синтеза 3-аминоалкил-2-метил-1H-хинолин-4-онов. Исследовано направление реакций сульфохлорирования 4-гидрокси- и 4-метил-1,2-дигидрохинолин-2-онов. Впервые установлено, что взаимо-действие 4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-она и 4,6,8-триметил-1,2-дигидрохинолин-2-она с хлорсульфоновой кислотой проходит по положению С(3) с образованием соответствующих дисульфонов. Предложен способ получения новых соединений – 6-алкилсульфонил-4-метил-1,2-дигидро-хинолин-2-онов исходя из 4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфохлорида через стадию образования соответствующей сульфиновой кислоты. Изучена реакционная способность этиловых эфиров 4-гидрокси-1-R-1,5-дигидропиррол-2-он-3-карбонових кислот. При взаимодействии эфиров с аминами в зависимости от природы растворителя были получены амиды 4-гидрокси-1-R-1,5-дигидропиррол-2-он-3-карбонових кислот и 4-амино-производные N-замещенных 1-R-1,5-дигидропиррол-2-онов. Разработан алгоритм лиганд-ориентированного виртуального скрининга и определения молекулярного подобия с использованием некоммерческого программного обеспечения Blue Obelisk Foundation, который позволяет использовать рациональный подход к планированию ранних стадий поиска БАВ. На основе этого алгоритма показано молекулярное подобие производных 3-аминометилхинолин-4-онов с нейромедиатором серотонином. Проведены биологические испытания синтезированных соединений на наличие ноотропной, анальгетической, противовоспалительной, жаропонижающей, антиоксидантной, мембраностабилизирующей, гематостатической и антикоагулянтной, диуретической, противомикробной, противораковой активностей. Изучена острая токсичность синтезированных соединений. При помощи исследований молекулярного докинга предложено пояснение закономерностей влияния 6-сульфонилпроизводных 4-метил-1,2-дигидрохинолин-2-она на систему свертывания крови, а также сформулированы рекомендации относительно дальнейшего молекулярного дизайна ингибиторов урокиназного активатора плазминогена. Фармакологический скрининг подтвердил значительный потенциал 4-R-аминопроизводных 1-R-1,5-дигидропиррол-2-онов как веществ с анальгетическим, противовоспалительным, жаропонижающим, антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием. Проведенный молекулярный докинг для производных 4-R-амино-1-арил-1,5-дигидропиррол-2-онов показал, что исследуемые вещества могут быть ингибиторами ЦOГ-2, что позволяет говорить о новом скафолде среди известных ингибиторов циклооксигеназы. Для потенциального НПВС «Ортолон» проведены углубленные фармакологические исследования и разработан проект МКК.

The dissertation is about investigation of biologically active substances among of 4-hydroxy- and 4-methylquinoline-2-ones, 2-methylquinoline-4-ones and N-substituted 2,4-pyrrolidinediones. Methods of synthesis of 4-alkoxy derivatives of quinoline-2-ones and 2-methylquinolines, 3-alkyl-2-methylquinoline-4-ones, 3-aminoalkyl-2-methyl-1H-quinolin-4-ones, 2-N-R-aminomethyl-3-benzyl-quinolin-4-ones, 4-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-sulfonamides, derivatives of 4-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-sulfonylacetic acid, 4-hydroxy-1-R-1,5-dihydropyrrol-2-one-3-carboxylic acid amides and 4-R-amino derivatives of 1-R-1,5-dyhydropyrrol-2-ones have been developed and optimized. An algorithm for ligand-based virtual screening and determination of molecular similarity based on nonprofit software Blue Obelisk Foundation has been designed. Biological studies of synthesized compounds have been carried out and compounds with nootropic, analgesic, anti-inflammatory, antipyretic, antioxidant, membrane stabilizing, hemostatic and anticoagulant, diuretic, antimicrobial, anticancer activity have been found. Acute toxicity of tested compounds was determined. Molecular docking of 4-R-amino-1-aryl-1,5-dyhydropyrrol-2-one derivatives showed that these substances could be new COX-2 inhibitors. For the prospective non-steroidal anti-inflammatory agent «Ortolone» advanced pharmacological investigations have been carried out and project of QCM have been elaborated.