Скринінгове дослідження нових похідних піразоло[3,4-d]піримідин-4-ону на протисудомну активність

Abstract

Мета дослідження – з’ясувати вплив на судомний синдром 35 оригінальних похідних піразоло[3,4-d]піримідин-4-ону, які згідно з PASS-прогнозом характеризуються високою ймовірністю антиконвульсивної дії. Використано базову скринінгову модель коразолових судом у мишей. Сполуки (50–100 мг/кг) та референс-препарат вальпроат натрію (300 мг/кг) вводили внутрішньошлунково за 30 хв до підшкірного введення коразолу. Виявлено 3 сполуки-лідери з виразною протисудомною дією, 16 сполук з помірними антиконвульсивними властивостями, 9 сполук, індиферентних щодо модельних судом, і 7 сполук з властивостями проконвульсантів. Лідерами за протисудомною активністю є сполуки під шифрами 78303 (1-(4-метоксифеніл)-5-[2-оксо-2-(4-фенілпіперазин-1-іл)етил]-1,5-дигідро-4H-піразоло[3,4-d] піридин-4-он), 78342 (2-[1-(2-хлорофеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-5H-піразоло[3,4-d]піримідин-5-іл]-N-метил-N-фенілацетамід) та 78553 (1-(4-метоксифеніл)-5-{2-[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2- оксоетил}-1,5-дигідро-4H-піразоло[3,4-d]піридин-4-он). Вони значно зменшували летальність, кількість та/або тяжкість судомних нападів та збільшували їхній латентний період. Шістнадцять сполук з тенденцію до антиконвульсивної дії достовірно поліпшували від 1 до 3 параметрів модельних судом, але не впливали на летальність. Результати скринінгу дозволили виявити закономірності впливу структури синтезованих речовин на протисудомну активність. Виразному антиконвульсивному ефек- ту сприяють карбонільна група в 4 положенні та ацетамідний фрагмент, залишок феніл- або 4-метоксифеніл-піперазину та 4-метоксифенільний радикал у 1 положенні (сполуки 78303, 78553), а також 2-хлорофенільний замісник у 1 положенні та N-метилфенілацетамідний фрагмент (сполука 78342). Введення оксовмісних гетероциклів до структури піразолопіримідинів є недоцільним, оскільки послаблює протисудомний ефект та навіть зумовлює проконвульсивні властивості.

Цель исследования – выяснить влияние на судорожный синдром 35 оригинальных производных пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она, которые в соответствии с PASS-прогнозом характеризуются высокой вероятностью антиконвульсивного действия. Использована базовая скрининговая модель коразоловых судорог у мышей. Вещества (50–100 мг/кг) и референс-препарат вальпроат натрия (300 мг/кг) вводили внутрижелудочно за 30 мин до подкожного введения коразолаВыявлены 3 соединения-лидеры с выраженным противосудорожным действием, 16 веществ с умеренными антиконвульсивными свойствами, 9 веществ, индифферентных относительно модельных судорог, и 7 соединений со свойствами проконвульсантов. Лидерами по противосудорожной активности являются вещества под шифрами 78303 (1-(4-метоксифенил)-5-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин- 1-ил)этил]-1,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиридин-4-он), 78342 (2-[1-(2-хлорофенил)-4-оксо-1,4-дигидро-5H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-5-ил]-N-метил-N-фенилацетамид) и 78553 (1-(4-метоксифенил)-5-{2-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,5-дигидро 4H-пиразоло[3,4-d]пиридин-4-он). Они значительно уменьшали летальность, количество и/или тяжесть судорожных приступов и увеличивали их латентный период. Шестнадцать веществ с тенденцией к антиконвульсивному действию достоверно улучшали от 1 до 3 параметров модельных судорог, но не влияли на летальность. Результаты скрининга позволили выявить закономерности влияния структуры синтезированных веществ на противосудорожную активность. Выраженному антиконвульсивному эффекту способствуют карбонильная группа в 4 положении и ацетамидный фрагмент, остаток фенил- или 4-метоксифенил-пиперазина и 4-метоксифенильный радикал в 1 положении (соединения 78303, 78553), а также 2-хлорофенильный заместитель в 1 положении и N-метилфенилацетамидный фрагмент (вещество 78342). Введение оксосодержащих гетероциклов в структуру пиразолопиримидинов нецелесообразно, поскольку ослабляет противосудорожный эффект и даже обусловливает проконвульсивные свойства

The aim of the research is to establish the efficacy of 35 novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-one derivatives on experimental models of seizures. In accordance with the PASS program prediction, these substances are characterized by high probability of anticonvulsant action. A basic screening model of pentylenetetrazol-induced seizures in mice was used in the study. The investigated compounds (50–100 mg/kg) and a reference drug sodium valproate (300 mg/kg) were administered intragastrically 30 min before subcutaneous injection of convulsant agent. The results have allowed to identify 3 leaders with a clear anticonvulsant effect, 16 compounds with moderate anticonvulsive properties, 9 indifferent compounds, and 7 compounds with proconvulsive properties. According to anticonvulsant activity, the leaders were defined, namely the compounds under the codes 78303 (1-(4-methoxyphenyl)-5-[2-oxo-2-(4-phenylpiperazine-1-yl)ethyl]-1,5-dihydro-4Hpyrazolo[ 3,4-d]pyridine-4-one), 78342 (2-[1-(2-chlorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-5H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidine-5-yl] -N-methyl-N-phenylacetamide) and 78553 (1-(4-methoxyphenyl)-5-{2-[4- (4-methoxyphenyl) piperazine-1-yl] -2-oxoethyl} -1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridine-4-one). They significantly reduced mortality, the number of seizures and/or their severity and prolonged the latency period.16 compounds with a tendency to anticonvulsive action significantly improved from 1 to 3 parameters of pentylentetrazol-induced seizures but had no effect on lethality rate. The results of screening revealed the relationship between the structure of compounds and their anticonvulsant activity. Carbonyl group at position 4 and acetamide group, phenyl- or 4-methoxyphenyl-piperazine functional group, 4-methoxyphenyl radical at position 1 (compounds 78303, 78553), and 2- chlorophenyl substituent at position 1 with N-methylphenyl acetamide residue (compound 78342) contributed to pronounced anticonvulsant activity. Incorporation of heterocyclic substituents containing oxy-group into pyrazolopyrimidine structures is not expedient, because it causes the decrease in anticonvulsant effect and even the appearance of proconvulsive action