Фармакологічне дослідження нових вагінальних лікарських форм для корекції гіпоестрогенових станів

Abstract

Сініцина О. С. Фармакологічне дослідження нових вагінальних лікарських форм для корекції гіпоестрогенових станів. – На правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Національний фармацевтичний університет МОЗ України, Харків, 2016. Дисертаційна робота присвячена фармакологічному вивченню нових вагінальних гелей з глюкозаміну гідрохлоридом та комбінованого складу, які містять як основні компоненти екстракт хмелю, аскорбінову або молочну кислоти для корекції естрогендефіцитних станів, у порівнянні з препаратом менопаузальної замісної терапії – вагінальними супозиторіями з естріолом. У оваріектомованих самок щурів на тлі гіпоестрогенового стану, що імітує симптоми подібні до менопаузального синдрому у жінок, встановлена здатність досліджуваних засобів покращувати функціональний стан генітального тракту (відновлення мікробіоценозу піхви та кислотності вагінального секрету), усувати атрофічни зміни у слизовій оболонці піхви та міометрії, позитивно впливати на гормональний фон тварин (вміст естрадіолу та прогестерону), прояви вазомоторної реакції у вигляді «приливів жару». Після лікування вагінальними гелями покращувався або нормалізувався стан центральної нервової системи (орієнтовно-дослідницька рухова активність, когнітивні функції). Введення тест-зразків запобігало розвитку ендотеліальної дисфункції в коронарних судинах та дисгормональної кардіопатії. Найбільшу ефективність виявляв гель з екстрактом хмелю та молочною кислотою. На відміну від супозиторіїв з естріолом для нього характерна протективна дія по відношенню до кісткової тканини. Не виявляє токсичної дії в гострому та хронічному дослідах при внутрішньошлунковому та інтравагінальному шляхах введення.

Sinitsyna O. S. Pharmacological research of the new vaginal medicinal forms for correction hypoestrogen states. – As a manuscript. The thesis for a Candidate of Pharmaceutical Sciences degree in specialty 14.03.05 –Pharmacology. – National University of Pharmacy, Ministry of Health of Ukraine, Kharkiv, 2016. The dissertation is devoted to the pharmacological research of the new vaginal gels with glucosamine hydrochloride and combined composition, which containing hop extract, ascorbic or lactic acid as main components, for correction of estrogen-deficiency states compared with the medicine of menopausal replacement therapy – vaginal suppositories with estriol. The studied medicines had the ability to improve or normalize the functional state of genital tract (restoration of vaginal microbiocenosis and acidity of vaginal secretions), to prevent atrophic changes in vaginal mucosa and myometrium in spayed female rats on the background of hypoestrogen state, simulating symptoms of menopausal syndrome in women. Positive influence of the medicines on the endocrine profile of animals (the content of estradiol and progesterone), vasomotor reaction in the form of "hot flushes" has been shown. After treatment with vaginal gels the state of the central nervous system (orientation and research motor activity, cognitive function) have become improved or normalized. The administration of drugs has prevented the development of endothelial dysfunction in coronary vessels and dishormonal cardiopathy. Gel with hops extract and lactic acid was the most effective upon the studied indications. Unlike suppositories with estriol, it is characterized by the protective action on the bone tissue. At the same time, it had a favorable safety profile in acute and chronical research. The performed studies experimentally confirm the feasibility of development and use of the gel of hops extract and lactic acid in the therapy of menopausal syndrome and allow it for consideration as an alternative drug for prevention and treatment of hypoestrogen states.

Синицына О. С. Фармакологическое исследование новых вагинальных лекарственных форм для коррекции гипоэстрогеновых состояний. – На правах рукописи. Диссертация на соискание научной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 14.03.05 – фармакология. – Национальный фармацевтический университет МЗ Украины, Харьков, 2016. Работа посвящена фармакологическому изучению новых вагинальных гелей с глюкозамина гидрохлоридом и комбинированного состава, которые содержат как основные компоненты экстракт хмеля, аскорбиновую или молочную кислоту для коррекции эстрогендефицитных состояний в сравнении с препаратом менопаузальной заместительной терапии – вагинальными суппозиториями с эстриолом. У овариэктомированных самок крыс на фоне гипоэстрогении, что соответствуют симптомам похожим на менопаузальный синдром у женщин, установлена способность исследуемых тест-образцов улучшать или нормализовать функциональное состояние генитального тракта, а именно, возобновлять вагинальный микробиоценоз и показатели кислотности вагинального секрета. Так, введение геля с глюкозамина гидрохлоридом способствовало лишь умеренному уменьшению количества условно-патогенных микроорганизмов, повышению колонизации лактобактерий, но практически не влияло на количество клостридий. Направленность действия гелей с экстрактом хмеля и аскорбиновой кислотой, экстрактом хмеля и молочной кислотой на вагинальный биоценоз была такой же, как после введения суппозиториев с эстриолом. В то же время наиболее выраженный антибактериальный эффект по отношению к стафилококкам, аэробным Гр- бактериям и способность восстанавливать численность лактобактерий в большей степени отмечено у геля с экстрактом хмеля и молочной кислотой. Данные гистологического исследования тканей матки и влагалища свидетельствуют о том, что курсовое введение геля с глюкозамина гидрохлоридом не оказывало на них «типичного» эстрогеноподобного действия, но уменьшало проявление признаков эндотелиальной дисфункции в «органах-мишенях». После применения комбинированных гелей с фитоэстрогенами хмеля в микроскопической картине четко прослеживались признаки их эстрогеноподобного влияния т. е. отмечалась способность предупреждать атрофические изменения в слизистой влагалища и матки. Показано позитивное влияние исследуемых тест-образцов на гормональный фон животных (содержание эстрадиола и прогестерона), вазомоторные реакции в виде «приливов жара». Под их влиянием уровень эстрадиола достоверно повысился в 1,5 раза (гель с ГлГ, ЭХ+АК) и в 2,5 раза (гель с ЭХ+МК), а уровень прогестерона в 2,9; 2,4 и 5,6 раз, соответственно по сравнению с группой контрольной патологии. Гель с экстрактом хмеля и молочной кислотой проявлял наибольшую эффективность. После лечения вагинальными гелями улучшалось или нормализовалось состояние нервной системы (ориентировочно-исследовательская двигательная активность, когнитивные функции, анксиолитическое, антидепрессивное действия), параметры гемостаза. Курсовое введение тест-образцов предотвращало развитие эндотелиальной дисфункции в коронарных сосудах и дисгормональной кардиопатии. Наибольшую эффективность по изучаемым показателям проявлял гель с фитоэстрогенами хмеля и молочной кислотой, несколько уступая при этом препарату сравнения. Однако, в отличие от суппозиториев с эстриолом он оказывал протективное действие по отношению к костной ткани, что проявлялось сохранением жизнеспособности остеоцитов, стимулированием остеобластов и восстановлением равновесия в процессах «резорбция–костеобразование». Полученные данные о профиле безопасности вагинального геля с экс-трактом хмеля и молочной кислотой при однократном внутрижелудочном (5000 мг/кг) и интравагинальном (6,9 мл/кг) путях введення свидетельствуют об отсутствии гибели животных, токсического влияния на общее состояние и пове-дение самок крыс. При патоморфологическом исследовании внутренних орга-нов и их коэффициентов массы не обнаружено отклонений от нормы. Долго-срочное (90 суток) интравагинальное введение (1,3 мл/кг) также не оказывало токсичекого действия на организм животных, морфоструктуру «органов-мишеней» (яичники, влагалище) и фолликулогенез. По классификации К. К. Сидорова исследуемый гель относится к практически нетоксичным вещес-твам (V класс токсичности). Таким образом, проведенные исследования экспериментально обосновы-вают целесообразность разработки и использования нового вагинального геля с экстрактом хмеля и молочной кислотой в терапии менопаузального синдрома и позволяют считать его альтернативным препаратом для лечения физиологи-ческих и патологических гипоэстрогеновых состояний.