Особливості трансферу технології і масштабування при промисловому освоєнні виробництва ліпосомальних цитостатиків

Abstract

Невід’ємною частиною розробки оригінальних лікарських засобів у фармацевтичній га- лузі є докладна, узгоджена процедура відтворення фармацевтичних технологій на різних ета- пах розробки і виробництва – трансфер технологій. Метою дослідження є аналіз варіантів трансферу, що часто зустрічаються у фармацевтичній промисловості, дослідити проблеми масштабування технологій, які спостерігаються під час транс- феру при виробництві нанорозмірних лікарських форм і запропонувати шляхи їх вирішення. Матеріали та методи. Для виготовлення лікарського засобу використовували яєчний фосфатидилхолін фірми Lipoid, ліофілізацію проводили в апараті Quarco виробництва КНР. Визначення ступеня інкапсуляції проводили методом ВЕРХ на приладі Shimadzu LC-20. Результати. Ліпосомальні препарати відносяться до наноструктурованих лікарських засо- бів, і процес трансферу при їх освоєнні являє собою один з етапів розробки і вимагає проведен- ня додаткового адаптаційного експерименту. Нами була поставлена задача систематизувати отриманий досвід по трансферу і масштабізації виробництва ліпосомальних препаратів ци- тостатиків. Були проведені додаткові експерименти, що дозволяють перенести на промислове обладнання без втрати якості препарату результати первинної фармацевтичної розробки. Висновки. В результаті проведених досліджень проаналізовані основні варіанти транс- феру технології протягом життєвого циклу готової лікарської форми. Розглянуті особливості трансферу і масштабізації технології виготовлення нанорозмірних ліпосомальних форм, зо- крема отримання ліпідної плівки, еструзія при високому тиску, ультрафільтрація, стериліза- ційна фільтрація і ліофільна сушка.

An integral part of the original medicines development in pharmaceutical industry is a thorough, coordinated procedure for pharmaceutical technologies reproduction at various stages of development and production – technology transfer. Aim. To study and to analyze the frequent transitions in the pharmaceutical industry, to investigate the problems of technology scaling observed during the transfer, in the manufacture of nanosized dosage forms, and to propose ways to solve them. Materials and methods. For liposomes preparation it was purchased egg phosphatidylcholine from Lipoid, Germany. Lyophilization was carried out in the Quarco model, P.R.C. The encapsulation degree was determined by HPLC on a Shimadzu LC-20 instrument manufactured in Japan, according to a method developed earlier. Results. Liposomal drugs related to complex structured drugs, and the transfer process during their development is one of the stages of development and requires an additional adaptation experiment. We were tasked with make an experience gained in the transfer and scaling of the production of liposomal cytostatics. Additional experiments were carried out, allowing the results of primary pharmaceutical development to be transferred to industrial equipment without loss of quality. Features of the scale of such technological processes as a lipid film obtaining, high pressure extrusion, ultrafiltration, sterilizing filtration and freeze drying was analyzed. Сonclusions. As a result of the conducted researches the basic variants of technology transfer during a life cycle of the finished medical form were analyzed. The peculiarities of the transfer and scaling of nanosized liposomal formulation technology, in particular the production of a lipid film, estrusion at high pressure, ultrafiltration, sterilizing filtration and lyophilic drying are considered.

Неотъемлемой частью разработки оригинальных лекарственных средств в фармацевтиче- ской отрасли является доскональная, согласованная процедура воспроизведения фармацев- тических технологий на различных этапах разработки и производства – трансфер технологий. Целью исследования является анализ вариантов трансфера, часто встречающихся в фар- мацевтической промышленности, исследовать проблемы масштабирования технологий, наблюдае- мых во время трансфера при производстве наноразмерных лекарственных форм, и предложить пути их решения. Материалы и методы. Для изготовления липосом использовали яичный фосфатидилхолин фирмы Lipoid, Лиофилизацию проводили в аппарате Quarco производства КНР. Определение степени инкапсуляции проводили методом ВЭЖХ на приборе Shimadzu LC-20. Результаты. Липосомальные препараты относятся к наноструктурированным лекарствен- ным средствам, и процесс трансфера при их освоении представляет собой один из этапов раз- работки и требует проведения дополнительного адаптационного эксперимента. Нами была поставлена задача систематизировать полученный опыт по трансферу и масштабизации про- изводства липосомальных препаратов цитостатиков. Были проведены дополнительные экс- перименты, позволяющие перенести на промышленное оборудование без потери качества препарата результаты первичной фармацевтической разработки. Выводы. В результате проведенных исследований проанализированы основные вари- анты трансфера технологии в течение жизненного цикла готовой лекарственной формы. Рассмотрены особенности трансфера и масштабизации технологии изготовления нанораз- мерных липосомальных форм, в частности получение липидной пленки, эструзия при высо- ком давлении, ультрафильтрация, стерилизирующая фильтрация и лиофильная сушка.