Количественное определение и однородность дозированных единиц: эффекты неоднородности и обеспечение качества

Abstract

Показано, что для допусков содержания ± 5 % тесты «Количественное определение» (КО) и «Однородность дозированных единиц» (ОДЕ) взаимно согласованы с позиции концепции неопределенности Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ). Однако максимально допустимое технологическое варьирование (RSDunif = 10 %), в отличие от «беспроблемной» технологии (RSDunif = 2 %), не позволяет использовать описанные в ГФУ «гарантирующие» допуски для КО с учетом неоднородности для твердых дозированных лекарственных средств (ТДЛС). При отсутствии информации о технологическом варьировании КО корректно проводить из ≥ 20 единиц ТДЛС. Производитель может обосновать использование меньшего количества единиц лекарственных средств. Предложен план эксперимента для оценки варьирования содержания активного фармацевтического ингредиента (АФИ) между единицами ТДЛС при промышленном выпуске исходя из оценки робастности технологического варьирования для лабораторных серий. При промышленном производстве необходимо стандартизовать максимально допустимое отклонение среднего веса единицы ТДЛС от значения, эквивалентного номинальному содержанию АФИ. Остается нерешенным вопрос, как контролировать приемлемость отклонения фактического значения RSDunif от оценки, полученной при валидации, на которую опирается обоснование для введения гарантии качества ТДЛС.

Показано, що для допусків вмісту ± 5 % тести «Кількісне визначення» (КВ) та «Однорідність дозованих одиниць» (ОДО) взаємно узгоджені з позиції концепції невизначеності Державної Фармакопеї України (ДФУ). Однак максимально допустиме технологічне варіювання (RSDunif = 10 %), на відміну від «безпроблемної» технології (RSDunif = 2 %), не дозволяє використовувати описані в ДФУ «гарантуючі» допуски для КВ з урахуванням неоднорідності для твердих дозованих лікарських засобів (ТДЛЗ). За відсутності інформації щодо технологічного варіювання КВ коректно проводити з ≥ 20 одиниць ТДЛЗ. Виробник може обґрунтувати використання меншої кількості одиниць ЛЗ. Запропоновано план експерименту для оцінювання варіювання вмісту активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) між одиницями ТДЛЗ під час промислового випуску виходячи з оцінювання робасності технологічного варіювання для лабораторних серій. У процесі промислового виробництва необхідно стандартизувати максимально допустиме відхилення середньої ваги одиниці ТДЛЗ від значення, еквівалентного номіналь- ному вмісту АФІ. Залишається невирішеним питання, як контролювати прийнятність відхилення фактичного значення RSDunif від отриманої під час валідації оцінки, на яку спирається обґрунтування для введення гарантії якості ТДЛЗ.

An assessment of the mutual consistency of the tests of Assay and Uniformity of Dosage Units (UDU) was carried out applying the uncertainty concept of the State Pharmacopoeia of Ukraine (SPhU). We have found that for the content limits of ± 5 %, the tests of Assay and UDU are in good agreement with each other. However, when RSDunif = 10 % (the maximum allowable variation), it is impossible to use the guard bands for Assay that take account of non-uniformity of solid dosage forms (SDF) as described in SPhU, as opposed to the case when RSDunif = 2 % («trouble-free» technology). In the absence of information on technological variation, Assay should be conducted from no less than 20 units of SDF provided a manufacturer does not justify a fewer number of SDF units for averaging a sample for Assay. To assess the variation of the API content between SDF units in industrial production, we propose an experimental plan based on the assessment of the robustness of technological variation for laboratory series. In industrial production, the maximum permissible deviation of the average weight of SDF from the value equivalent to the nominal API content has to be standardized. The unresolved question remains as to how to control the acceptability of the deviation of the actual value of RSDunif from the evaluation obtained during validation, on which the justification for quality assurance of SDF is based. We have found that for when RSDunif = 10 % (the maximum allowable variation), To assess the variation of the API content between SDF units in industrial production, we propose an experimental plan based on the assessment of the robustness of technological variation for laboratory series.