Цілеспрямований пошук оригінальних субстанцій з аналептичною активністю на моделі кетамінового наркозу

Abstract

У світовій практиці анестезіології та реаніматології для пробудження пацієнта після наркозу використовують антагоністи наркозних препаратів – аналептики. Їхнє застосування спрямоване на зняття інтоксикації та зменшення побічних ефектів наркозу, пов’язаних з пригніченням централь- ної нервової системи. За останні 50 років асортимент аналептиків не поповнювався новими препаратами. Мета дослідження – вивчення аналептичної активності похідного сірко- та азотвмісних гетероциклів (Гетерозиду-21) на моделі кетамінового наркозу. Оцінку аналептичного (пробуджуючого) ефекту речовин проводили на самцях білих нелінійних мишей на моделі кетамінового наркозу. Препаратами порівняння були класичні аналептики – сульфокамфокаїн (СКК) і кордіамін, що стимулюють дихальний і судиноруховий центр довгастого мозку. Тварин рандомізували на 4 групи (n = 5–23): контрольна (кетамін) та експериментальні (кетамін + Гетерозид-21, кетамін + СКК, кетамін + кордіамін). Досліджувані речовини та препарати порівняння вводили внутрішньоочеревинно на 15-й хв після входження тварин у третю фазу наркозу (знерухом- лене бічне положення з рівномірним уповільненим диханням). Ефективність досліджуваних речовин оцінювали за тривалістю наркозу. Вплив на дихальний центр визначали за частотою дихальних рухів на 1 хв у різних фазах наркозного сну, до та після введення пробуджуючих препаратів. Частоту дихання враховували протягом 60 с, починаючи з прийнят- тя мишами бокового положення, останній замір здійснювали після повного пробудження (прийняття положення на чотирьох лапах). Отримані результати свідчать про те, що Гетерозид-21 прискорював пробудження тварин на 11,83 % відносно контролю, сульфокамфокаїн – на 13,0 %, а кордіамін – на 7,02 %. Гетерозид-21 у дозі, у 20 разів меншій за дозу СКК, не поступався йому за ефективністю, а в дозі, у 63 рази меншій, ніж кордіамін, скорочував тривалість наркозу в 1,7 разу. Таким чином, експериментально підтверджено, що модель кетамінового наркозу дозволяє кількісно оцінювати пробуджуючу (аналептичну) дію оригінальних субстанцій (гетерозидів) і класичних аналептиків, а також їхній вплив на дихальний центр головного мозку. Встановлено, що гетерозиди (похідні сірко- та азотвмісних гетероциклів) є перспективними для пошуку оригінальних аналептиків.

В мировой практике анестезиологии и реаниматологии для пробуждения пациента после наркоза используют антагонисты наркозных препаратов – аналептики. Их применение направлено на снятие интоксикации и уменьшение побочных эффектов наркоза, связанных с угнетением центральной нервной системы. За последние 50 лет ряд аналептиков не пополнялся новыми препаратами. Цель исследования – изучение аналептической активности производного серо- и азотсодержащих гетероциклов (Гетерозида-21) на модели кетаминового наркоза. Оценку аналептического (пробуждающего) эффекта вещества проводили на самцах белых нелинейных мышей на модели кетаминового наркоза. Препаратами сравнения были классические аналептики – сульфокамфокаин (СКК) и кордиамин, стимулирующие дыхательный и сосудодвигательный центр продолговатого мозга. Животных рандомизировали на 4 группы (n = 5–23): контрольная (кетамин) и экспериментальные (кетамин + Гетерозид-21, кетамин + СКК, кетамин + кордиамин). Исследуемые вещества и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно на 15-й мин после вхождения животных в третью фазу наркоза (обездвиженное боковое положение с равномерным замедленным дыханием). Эффективность исследуемых веществ оценивали по длительности наркоза. Влияние на дыхательный центр определяли одновременно по частоте дыхательных движений в 1 мин в разных фазах наркозного сна до и после введения пробуждающих препаратов. Частоту дыхания учитывали на протяжении 60 с, начиная с принятия мышами бокового положения, последний замер осуществляли после полного пробуждения (принятие положения на четырех лапах). Полученные результаты свидетельствуют о том, что Гетерозид-21 ускорял пробуждение животных на 11,83 % по отношению к контролю, сульфокамфокаин – на 13,0 %, а кордиамин – на 7,02 %. Гетерозид-21 в дозе, в 20 раз меньшей не уступал в эффективности СКК, а в дозе, в 63 раза меньшей, чем кордиамин, сокращал длительность наркоза в 1,7 раза. Таким образом, экспериментально подтверждено, что модель кетаминового наркоза позволяет количественно оценивать пробуждающее (аналептическое) действие оригинальных субстанций (гетерозидов) и классических аналептиков, а также их влияние на дыхательный центр головного мозга. Установлено, что гетерозиды (производные серо- и азотсодержащих гетероциклов) являются перспективными для поиска оригинальных аналептиков.

In the world practice of anesthesiology and intensive care treatment for the awakening of a patient after anesthesia, antagonists of anesthetic drugs, analeptics are used. Their application is aimed the intoxication withdrawal and reducing the side effects of anesthesia associated with CNS depression. Over the past 50 years, a number of analeptics have not been replenished with new drugs. The aim of the study was to investigate the analeptic activity of the of sulfur- and nitrogen-containing heterocycles derivative (Heterozide-21) on the model of ketamine anesthesia. Evaluation of the analeptic (awakening) effect of the substances was carried out on male white nonlinear mice on the model of ketamine anesthesia. Comparison drugs were classical combined analeptics – sulfocamphocaine (SCC) and cordiamine, stimulating the respiratory and vasomotor centers of the medulla oblongata. The animals were randomized into 4 groups (n = 5–23): control (ketamine) and experimental (ketamine + heterozide, ketamine + reference preparations). The test and reference substances were injected intraperitoneally at the 15-th minute after the animals entered the third phase of anesthesia (immobilized lateral position with uniform slowed breathing). The efficacy of the test substances was evaluated by duration of anesthesia. Influence on the respiratory center was determined by the frequency of respiratory movements per minute in different phases of anesthetic sleep before and after the introduction of awakening drugs. The respiration rate was taken into account for 60 seconds, starting when the animals take the lateral position, the last measurement was made after full awakening (the position on the four paws). The results obtained indicate that Heterozide-21 accelerated the awakening of animals by 11,83 % in relation to control, SCC by 13,0 %, and niketamide by 7,02 %. Heterozide-21 in a dose of 20 times smaller than the sulfocamphocaine, has no difference in efficiency and in a dose of 63 times less than cordiamine reduced the duration of anesthesia by 1,7 times. Thus, it has been experimentally confirmed that the model of ketamine anesthesia allows the quantitative assessment of the awakening (analeptic) effect of the original substances (heterozides) and classical analeptics, as well as their effect on the respiratory center of the brain. It has been established that heterozides (derivatives of sulfur- and nitrogen-containing heterocyclic systems) are promising for the search for original analeptics.