Синтез та біологічна активність конденсованих 2-аміно-3-R-4H-піранів на основі 1,2-бензоксатіін-4(3Н)-он 2,2-діоксиду

Abstract

З метою синтезу нових БАР досліджено трикомпонентну взаємодію 1,2-бензоксатіін-4(3H)-он 2,2-діоксиду з метиленактивними нітрилами та карбонільними сполуками. Синтезовано похідні, що містять нові конденсовані гетероциклічні системи – 2-аміно-4,6-дигідропірано[3,2-c][2,1]бензоксатіін 5,5-діоксиду та спіро[(4,6-дигідропірано[3,2-c][2,1]бензоксатіін-5,5-діоксид)-4,3′-(індолін-2′-ону)]. Вперше одержано нові для даної взаємодії продукти – триетиламонієві солі 3-(4-гідрокси-2,2-діоксидо-2,1-бензоксатіін-3-іл)]-2,1-бензоксатіін-5-олат 2,2-діоксидів та 7-арил-7,14-дигідробензо[5,6][1,2]оксатііно[4,3-b]бензо[5,6][1,2]оксатііно[3,4-e]піридин 6,6,8,8-тетраоксиди. Показано особливості впливу природи карбонільної та нітрильної компоненти на перебіг досліджуваної БКР. Структуру та індивідуальність синтезованих сполук доведено за допомогою елементного аналізу, ІЧ-спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії, 1Н та 13С ЯМР спектроскопії, РСА. Проведено дослідження біологічної активності одержаних речовин, та виявлено сполуки з антибактеріальними, аналгетичними, антикоагулянтними та гемостатичними властивостями.

С целью синтеза новых БАВ исследовано трехкомпонентное взаимодействие 1,2-бензоксатиин-4(3H)-он 2,2-диоксида с метиленактивными нитрилами и карбонильными соединениями. Синтезированы производные, содержащие новые конденсированные гетероциклические системы – 2-амино-4,6-дигидропирано[3,2-c][2,1]бензоксатиин 5,5-диоксиды и спиро[(4,6-дигидропирано[3,2-c][2,1]бензоксатиин-5,5-диоксид)-4,3'-(индолин-2'-оны)]. Впервые получены новые для данного взаимодействия продукты – триэтиламмониевые соли 3-(4-гидрокси-2,2-диоксидо-2,1-бензоксатиин-3-ил)]-2,1-бензоксатиин-5-олат 2,2-диоксидов и 7-арил-7,14-дигидробензо[5,6][1,2]оксатиино[4,3-b]бензо[5,6][1,2]оксатиино[3,4-e]пиридин-6,6,8,8-тетраоксиды. Показаны особенности влияния природы карбонильной и нитрильной компоненты на протекание исследуемой БКР. Структура и индивидуальность синтезированных соединений доказана с помощью элементного анализа, ИК-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии, 1Н и 13С ЯМР спектроскопии, РСА. Проведено изучение биологической активности полученных веществ, обнаружены соединения с антибактериальными, анальгетическими, антикоагулянтными и гемостатическими свойствами.

The three-component interaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with methylene active nitriles and carbonyl compounds has been investigated in order to synthesize new biologically active compounds. 1,2-Benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide is a structural analog of 1,3-dicarbonyl compounds and contains a synthetically attractive moiety – SO2CH2CO. However, according to the literature data, such a promising for MCRs sinton earlier was used only in the multistage condensation processes. Therefore, it was expedient to investigate the interaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with active methylene nitriles and carbonyl compounds for the synthesis of new 2-amino-4H-pyran derivatives. In addition, it is noteworthy that the core 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide is isosteric related to two groups of heterocycles at once. The first one, 4-hydroxycoumarine, is a well-known pharmacophore fragment, based on which medicinal products such as anticoagulants warfarin, dicumarol and others were created. The second isoster of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide is previously studied 1H-2,1-benzothiazin-4(3H)-one 2,2-dioxide. Substances with high levels of anti-inflammatory and analgesic activity were found among condensed 2-amino-4H-pyrans synthesized by MCRs of 1H-2,1-benzothiazin-4(3H)-one 2,2-dioxide with methylene active nitriles and carbonyl compounds. Moreover, derivatives of 2-amino-4H-pyran are also well-known in medical chemistry due to a wide range of biological properties, among which are antimicrobial, anti-inflammatory and anti-tumor activities. The three-component interaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with active methylene nitriles and carbonyl compounds was investigated for the first time and series of derivatives containing a novel condensed 4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]-benzoxathiine 5,5-dioxide system with 4-aryl, 4-hetaryl, 4-cycloalkyl , 4-alkyl substituents and the spiro-condensed system of spiro[(4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzoxathiin-5,5-dioxide)-4,3'-(indoline-2'-one)] were synthesized. For the first time new products for this interaction were obtained – triethylammonium salts of 3-(4-hydroxy-2,2-dioxido-2,1-benzoxathiin-3-yl)]-2,1-benzoxathiine-5-olate 2,2-dioxides and 7-aryl-7,14-dihydrobenzo[5,6][1,2]oxathiino[4,3-b]benzo[5,6][1,2]oxathiino[3,4-e]pyridine 6,6,8,8-tetraoxides. The influence of the methylene active nitriles nature on the course of the investigated MCR was shown. The mechanism of the three-component interaction of 1,2-benzoxathiin-4(3H)-one 2,2-dioxide with ethyl cyanoacetate and aldehydes, which includes the step of the triethylammonium salts formation, was proposed. The structure of synthesized compounds was determined using elemental analysis, IR spectroscopy, mass spectrometry, 1H and 13C NMR spectroscopy, X-ray diffraction study. The biological activity (antimicrobial, anti-inflammatory, analgesic, influence on the blood coagulation) was investigated for the first time for 2-amino-4-R-4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzoxathiin-3-carbonitrile 5,5-dioxides, triethylammonium salts of 3-(4-hydroxy-2,2-dioxido-2,1-benzoxathiin-3-yl)]-2,1-benzoxathiin-5-olate 2,2-dioxides, spiro[benzo[e]pyrano[3,2-c][1,2]oxathiin-4,3'-indolyl] 5,5-dioxides. The investigated compounds showed antimicrobial activity against gram-positive microorganisms. The highest level was found for spiro-condensed derivatives. Among the substances obtained, a compound with analgesic activity at the reference drug level was discovered, namely – 2-amino-5'-methyl-2'-oxospiro[benzo[e]pyrano[3,2-c][1,2]oxathiin-4,3'-indoline]-3-carbonitrile 5,5-dioxide. Among the studied 2-amino-4-aryl-4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzoxathiin-3-carbonitrile 5,5-dioxides, compounds with anticoagulant and hemostatic properties were found, indicating the need of further in-depth study of the peculiarities of these compounds influence on the process of blood coagulation. According to the obtained results for further pharmacological and pharmaceutical investigations spiro[(2-amino-3-cyano-4,6-dihydropyrano[3,2c][2,1]benzoxathiine 5,5-dioxide)-4,3'-(N-ethylindolin-2'-one)] was proposed as a compound that exhibits antimicrobial activity.