Розробка технології та стандартизація нового комбінованого лікарського засобу з триптофаном та тіотриазоліном

Abstract

Дисертація присвячена розробці складу та стандартизації нового комбінованого лікарського препарату L-триптофану з тіотриазоліном у вигляді таблеток. На підставі результатів фізико-хімічних та фармако-технологічних властивостей діючих речовин з використанням методу математичного планування експерименту розроблено склад і технологічну схему виробництва таблеток з L-триптофаном та тіотриазоліном методом вологої грануляції. Для отриманих таблеток розроблено методики стандартизації діючих речовин. На основі досліджень розроблено проект методик контролю якості на таблетки L-триптофану з тіотриазоліном. Проведена валідація методики кількісного визначення L-триптофану з тіотриазоліном в таблетках. Вивчено стабільність таблеток з L-триптофаном та тіотриазоліном у процесі зберігання та визначено термін та умови їх зберігання – термін придатності. Ефективність фармацевтичної розробки таблеток L-триптофану з тіотриазоліном підтверджено даними фармакологічних дослідження.

Целью диссертационной работы является разработка состава и стандартизация нового эффективного лекарственного средства, которое обладает выраженными анксиолитическим, стресс-протекторным, ноотропным, нейропротективным и антиоксидантным свойствами, на основе фиксированной комбинации L-триптофана с тиотриазолином, что позволит также значительно уменьшить проявления побочных эффектов. В работе проанализированы данные научной литературы по лечению заболеваний ЦНС, этиологическим фактором которых является стресс, методическим подходам к созданию таблетированных лекарственных форм, а также перспективам применения препаратов, разработанных на основе антиоксидантов с целью уменьшения побочных эффектов, что подтвердило актуальность создания нового комбинированного лекарственного препарата в виде таблеток, в состав которого входит триптофан и тиотриазолин. Впервые проведен комплекс исследований с целью обоснования оптимального состава действующих веществ, которые введены в комбинированную лекарственную форму – таблетки L-триптофана и тиотриазолина. Установлено, что оптимальными дозами для активных фармацевтических ингредиентов являются L-триптофана - 200 мг и тиотриазолина - 50 мг. В ходе экспериментальных исследований впервые разработан состав таблетированной лекарственной формы на основе L-триптофана та тиотриазолина. При проведении физико-химических, фармако-технологических и морфометрических исследований субстанций L-триптофана и тиотриазолина, установлены размеры частиц порошка L-триптофана и тиотриазолина, что позволяет спрогнозировать возможность получения таблеток L-триптофана с тиотриазолином методом влажной грануляции. На следующем этапе разработки методом математического планирования эксперимента научно обоснованы состав и технология нового комбинированного препарата L-триптофана с тиотриазолином в таблетках. Проведены исследования по выбору оптимальных вспомогательных веществ с целью получения таблеток на основе L-триптофана и тиотриазолина методом влажной грануляции. Исследовано четыре группы вспомогательных веществ (наполнители, разрыхлители, связывающие растворы, солюбилизаторы), которые обладают различными физическими и технологическими свойствами. Использованы современные вспомогательные вещества как отечественного, так и зарубежного производства, которые соответствуют требованиям ГФУ и международным стандартам. Для создания таблеток с L-триптофаном и тиотриазолином методом влажной грануляции были отобраны оптимальные вспомогательные вещества исходя из результатов анализа. Разработана технологическая схема производства таблеток L-триптофана с тиотриазолином методом влажной грануляции, которая апробирована на базе ГП «ГНЦЛС». Разработана методика количественного определения и идентификации действующих веществ в модельной смеси: L-триптофана и тиотриазолина одним из современных методов ВЭЖХ. Для проведения анализа этим методом были подобраны подвижная и неподвижная фаза, а также оптимальные условия проведения исследования: колонка, элюент, скорость подвижной фазы, длина волны детектора, температура и объем введенной пробы. Разработана и апробирована методика ВЭЖХ для стандартизации действующих веществ в таблеточной массе L-триптофана с тиотриазолином, при этом установлено, что предложенная методика ВЭЖХ, которая в дальнейшем была использована для стандартизации действующих веществ в таблетках. По результатам проведенных исследований разработана спецификация и проект МКК на таблетки с L-триптофаном и тиотриазолином. Разработана методика количественного определения действующих веществ в таблетках L-триптофана с тиотриазолином, которая была валидирована по таким показателям как специфичность, линейность, диапазон применения, правильность и сходимость. Изучена стабильность созданных таблеток L-триптофана с тиотриазолином в процессе хранения и определен срок и условия их хранения – 2 года в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Эффективность фармацевтической разработки подтверждено результатами фармакологических исследований: установлено, что таблетки L-триптофана с тиотриазолином (4: 1) имеют выраженные анксиолитические, стресс-протективные и ноотропные свойства, и по силе действия достоверно превосходят референс-препарат Ноофен.

The thesis is devoted to the development and standardization of the new combined tablets with L-tryptophan and thiotriazoline. The composition and technological scheme of L-tryptophan and thiotriazoline tabletting by the method of wet granulation were developed on the basis of physicochemical, pharmacological and technological properties of active pharmaceutical ingredients using the method of mathematical planning of the experiment. The active pharmaceutical ingredients standardization methods were developed for the laboratory series of tablets. Based on the research, a draft specifications for L-tryptophan tablets with thiotriazoline was developed. Also validation of the method forquantitative determination of L-tryptophan and thiotriazoline in tablets was carried out. The stability of tablets with L-tryptophan and thiotriazoline during storage was studied and the term and conditions for their storage were determined. The pharmacological studies have been conducted for the developed tablets of L-tryptophan with thiotriazoline. The pharmaceutical development efficiency of L-tryptophan with thiotriazoline tablets is confirmed by pharmacological studies data.