Фармацевтична розробка і стандартизація м’яких лікарських засобів мометазону фуроату для лікування дерматозів

Abstract

Методом ВЕРХ досліджено вплив стресових факторів на стабільність МФ. Ме- тодом лазерної дифракції визначено розмір часток МФ безводного і МФ моногідрату, а методом РДП – кристалічну структуру. Показано, що розчинність МФ залежить від йо- го кристалічної структури, а також природи, складу і структури розчинників. Обрано субстанції для розробки МЛЗ. Досліджено густину і молярний об’єм, кінематичну в’язкість і термодинаміку в’язкої течії, а також поверхнево-активні властивості зміша- них розчинників вода – ГГ. Обґрунтовано застосування розчинників в МЛЗ. Встанов- лено вплив структури агрегатів емульгаторів м/в і в/м на реологічні властивості емуль- сій м/в і в/м. З’ясовано механізм стабілізації емульсій м/в і в/м. Визначено вплив типу емульсії на осмотичну активність ГГ і ПГ. Визначено розподіл і дисперсний стан сте- роїдних спінових зондів і МФ в емульсіях м/в і в/м. Досліджено динаміку ПЕ МФ на основі емульсій м/в і в/м на двох моделях запалення стопи щурів. Здійснено фармацев- тичну розробку і стандартизацію препарату Мометазон крем 0,1 % на основі емульсії м/в, а також двох препаратів на основі емульсій в/м: Молескін® крем 0,1 % і Молескін® мазь 0,1 %, що зареєстровані та впроваджені у виробництво. Обсяги їх продажів в Україні перевищили такі препаратів Елоком® крем 0,1 % і Елоком® мазь 0,1 %.

Диссертация посвящена комплексным исследованиям физических и физико- химических свойств МФ, растворителей и эмульсий м/в и в/м, биофармацевтиче- ских свойств эмульсий, а также фармацевтической разработке и стандартизации МЛС с МФ на основе эмульсий м/в и в/м для лечения дерматозов. Методом ВЭЖХ изучено влияние стрессовых факторов на стабильность МФ, методом лазерной дифракции – распределение частиц МФ безводного и МФ моногид- рата по размерам, а методом РДП исследована их кристаллическая структура. Показа- но, что кристаллическая структура МФ влияет на его растворимость в воде, а также водных растворах глицерина и ПГ. Определена растворимость МФ в ГГ, ПГ и смешан- ных растворителях вода – ГГ и вода – ПГ в зависимости от их состава и температуры. Для растворения МФ следует использовать ГГ, а для суспендирования – ПГ. Раство- римость МФ в смешанных растворителях вода – ГГ не является линейной функцией состава и определяется их структурой. Выбраны субстанции для разработки МЛС. По результатам исследования плотности и молярного объѐма смешанных рас- творителей вода – ГГ установлено, что ГГ растворяется в воде с уменьшением объѐма; значения избыточного молярного объѐма отрицательны, а экстремум на его изотермах соответствует образованию ассоциатов 1ГГ•2Н2О. При изучении термодинамики вяз- кого течения смешанных растворителей вода – ГГ выделены области составов, в кото- рых превалируют структуры: 1) воды, 2) смешанного растворителя с доминированием структуры воды, 3) смешанного растворителя с доминированием структуры ГГ, 4) неводного растворителя ГГ. ГГ проявляет поверхностную активность и при доста- точно большой концентрации в водных растворах снижает межфазное натяжение на границе с масляной фазой больше чем эмульгаторы, вследствие чего для стабилизации эмульсий становится необходима высокая консистенция дисперсионной среды, препятствующая коалесценции частиц дисперсной фазы. По результатам исследований обосновано применение растворителей в МЛС на эмульсионных основах. Показано, что механизм стабилизации эмульсий м/в, масляной фазой которых является ИПМ, должен быть связан с образованием структурно-механического барь- ера на границе раздела фаз и в объѐме эмульсий м/в, поскольку межфазное натяжение в присутствии эмульгаторов оказывается значительно выше граничного значения, при котором происходит самоэмульгирование. С применением спиновых зондов, модели- рующих эмульгаторы, установлено, что зависимость реологических параметров эмульсий м/в от массового соотношения между эмульгаторами обусловлена измене- нием структуры смешанных агрегатов эмульгаторов м/в и в/м. При использовании смеси трѐх эмульгаторов, существенно отличающихся по величинам ГЛБ, в их агре- гатах происходит латеральное разделение фаз с образованием доменов, отличающих- ся по плотности упаковки и гидрофильности, что является предпосылкой образования в эмульсиях м/в коагуляционных структур – фактора их физической стабилизации. Методом спиновых зондов установлено, что в липофильной среде эмульсий в/м, где дисперсной фазой является 80 % водный раствор ГГ, эмульгатор в/м образует обратные мицеллы и не адсорбируется на межфазной поверхности. Стабилизация эмульсий при этом связана с высокими реологическими параметрами дисперсионной среды, которые определяются маркой вазелина белого, содержанием воска белого и составом эмульгаторов. Стабильность и дестабилизация таких эмульсий в/м зависят от температуры, режимов гомогенизации и перемешивания при охлаждении. Методом диализа через полупроницаемую мембрану исследована осмотическая активность ГГ и его водных растворов по сравнению с ПГ. Показано, что ГГ диффун- дирует в камеру с водой и обеспечивает диффузию воды в камеру с ГГ. Отличия в ки- нетике таких диффузионных процессов в случае ГГ и ПГ обусловлены отличиями их молекулярных масс и величин ГЛБ. Если включение гликоля в вязко-пластичную эмульсию м/в приводит лишь к модификации его осмотической активности, то введе- ние такого растворителя в эмульсию в/м способствует устранению указанных диффу- зионных процессов вследствие локализации растворителя в дисперсной фазе. Исследовано распределение и дисперсное состояние двух стероидных спиновых зондов и МФ в эмульсиях м/в и в/м. Установлено, что распределение стероидов в эмульсиях зависит от их гидрофильно-липофильных свойств, типа эмульсии, химиче- ской природы, состава и полярности дисперсионной среды и дисперсной фазы. Пока- зано, что в эмульсиях м/в с водной дисперсионной средой МФ находится преимущест- венно в виде дисперсной фазы суспензии, а в эмульсиях в/м МФ растворѐн в дисперс- ной фазе вода – ГГ (2 : 8), что подтверждено методом оптической микроскопии. Показано, что значимыми фармацевтическими факторами для динамики ПЭ при аэросильном и декстрановом воспалении стопы крыс являются тип и концентрация ГКС, поскольку кремы на основе эмульсии м/в, содержащие МФ в концентрации 0,1 % в виде дисперсной фазы суспензии, и кремы на основе эмульсии в/м, где МФ растворѐн в гидрофильной дисперсной фазе, характеризуются подобной динамикой ПЭ в услови- ях одного и того же отѐка. При декстрановом воспалении стопы крыс ПЭ крема на ос- нове эмульсии м/в оказывается выше по сравнению с кремом и мазью МФ на основе эмульсий в/м. Мазь с МФ утрачивает ПЭ при увеличении размера частиц дисперсной фазы эмульсии в/м вследствие нарушения параметров производственного процесса. Проведена фармацевтическая разработка и стандартизация препарата Момета- зон крем 0,1 % на основе эмульсии м/в, состав которого защищѐн патентом 2 548 764 РФ, а также двух препаратов Мометазон (Молескін®) крем 0,1 % і Мометазон (Молес- кін®) мазь 0,1 % на основе эмульсий в/м, которые зарегистрированы МЗ Украины, вне- дрены в производство и медицинскую практику. На рынке Украины с 2008 г. по 2017 г. объѐмы продаж этих препаратов возрастали и превысили объѐмы продаж инновацион- ных препаратов Элоком® крем 0,1 % и Элоком® мазь 0,1 %.

The influence of stress factors on the stability of MF has been investigated by HPLC method. The particle size distribution for MF anhydrous and for MF monohydrate has been determined by laser diffraction method, and their crystalline structures have been identified by the X-ray powder diffraction method. It has been shown that solubility of MF depended on its crystalline structure, as well as on the nature, composition and structure of solvents. The substances have been chosen for the development of semi-solid preparations. The density and molar volume, kinematic viscosity and thermodynamics of viscous flow as well as the surface-active properties of mixed solvents water – HG have been established. The use of solvents in semi-solid preparations has been justified. An influence of the structure of aggregates of o/w and w/o emulsifiers on the rheological properties of o/w and w/o emulsions has been established. The mechanism of stabilization of o/w and w/o emulsions has been found out. The influence of the emulsion type on the osmotic activity of HG and PG is established. The partitioning and dispersion state of steroid spin probes and MF in o/w and w/o emulsions have been identified. The dynamics of antiinflammatory action of MF with o/w and w/o emulsions as vehicles have been studied using two models of acute paw edema in rats. Pharmaceutical development and standardization of the preparation Mometasone cream 0,1 % with o/w emulsion as vehicle as well as of two preparations Moleskin® cream 0,1 % and Moleskin® ointment 0,1 % with w/o emulsion as vehicle have been performed; these preparations have been registered and implemented into manufacture. Their sales in Ukraine exceeded the sales of the medicinal products Elocom® cream 0,1 % and Elocom® ointment 0,1 %.