Експериментальне дослідження токсичних та фармакологічних властивостей нанохрому цитрату

Abstract

Дисертація присвячена експериментальному вивченню токсичних та фармакологічних властивостей нової наносполуки хрому (НХЦ). З’ясовано параметри токсикологічної характеристики НХЦ, виявлено основні фармакологічні властивості з встановленням залежності «доза-ефект». За в/ш введення НХЦ належить до ІІІ класу (помірно токсичні речовини), за в/в – до ІІ класу (високотоксичні речовини). Встановлено дозозалежний вплив НХЦ на функції нирок, печінки, кардіо- та системну гемодинаміку, оксидантно/антиоксидантний баланс. Уперше виявлено гіпоглікемічну активність НХЦ за різних шляхів та режимів уведення. Між дозою і гіпоглікемічною активністю існує обернено пропорційний зв’язок. На моделі ЕЦД встановлено, що гіпоглікемічна активність, вплив на вміст інсуліну, індекс інсулінорезистентності, гіполіпідемічний ефект НХЦ не поступається референс-препарату метформіну зі збільшенням протективного впливу на гістоструктуру підшлункової залози. НХЦ має мембраностабілізувальну дію (підвищує осмотичну резистентність мембран еритроцитів). Доведено ефективність тіотриазоліну за токсичної дії НХЦ (зменшує прооксидантну активність, збільшує виживаність, зменшує смертність тварин).

Диссертация посвящена экспериментальному изучению фармакологических и токсических свойств нового наносоединения хрома (НХЦ). Выяснено параметры токсикологической характеристики НХЦ, выявлены основные фармакологические свойства и фармакодинамическая зависимость «доза-эффект». При введение в желудок НХЦ относится к III классу (умеренно токсические вещества), а при в/в – к II классу (высокотоксические вещества). Установлено дозозависимое влияние НХЦ на функции почек, печени, кардио- и системную гемодинамику, состояние оксидантно/антиоксидантного баланса. Впервые выявлено гипогликемическую активность НХЦ при разных путях и режимах введения. Между дозой и гипогликемическим эффектом существует обратно пропорциональная зависимость. На модели ЭСД установлено, что гипогликемическая активность, влияние на содержание инсулина, индекс инсулинорезистентности, гиполипидемический эффект НХЦ не уступает референс-препарату метформину с увеличением протективного влияния на гистоструктуру поджелудочной железы. НХЦ имеет мембраностабилизирующие свойства (повышает осмотическую резистентность мембран эритроцитов). Доказана эффективность тиотриазолина за токсического воздействия НХЦ (уменьшает прооксидантную активность, увеличивает выживаемость, уменьшает смертность животных).

The thesis deals with the experimental investigation of pharmacological properties of the new organic chromium compound obtained by means of electro impulse aqua nanotechnology – nanochromium citrate (Ltd. “Nano Materials and Nano Technologies”, Kyiv). Acute toxicity of NCC has been studied experimentally on rats by different ways (enteral, parenteral) and methods of introduction (single, repeated). According to the toxicological classification of substances in case of intragastric way of administration NCC belongs to ІІІ class (moderately toxic substances), and in case of parenteral way – to ІІ class (highly toxic substances). Low doses of NCC (1, 2,5% from DL50) during a long-term introduction (14 days) does not influence upon the motor activity, body weight, mass coefficient of the internal organs (liver, kidneys, heart, lungs, spleen, pancreas) and their morphological structure. Introduction of higher doses (5% from DL50) results in decreased motor activity, inhibited respiration and bode mass growth of animals, reduced mass coefficient of the lungs, destructive changes in the bronchial epithelium and proximal tubules of the kidneys. In case of repeated introduction of NCC in increasing doses hemoglobin content in the peripheral blood decreases, leukocytosis increases while the number of erythrocytes and ESR do not change. The study for the first time detects hypoglycemic activity available for NCC, which expressiveness is inversely proportional to the volume of the dose introduced. After repeated NCC introductions hypoglycemic activity remains similar and increases in 1,5 and 1,8 times. Hypoglycemic effect is more pronounced both after single and lower doses introduction. Hypoglycemic activity of NCC in rats against the ground of experimental diabetes mellitus (EDM) was compared with the standard hypoglycemic means metformin. 2,6 times increased glycemic level in case of EDM after preventive-therapeutic administration of NCC in conditionally effective hypoglycemic dose (0,01 mg/kg) became in 2,1 times lower. Increased indices of insulin level in the blood serum and insulin resistance index (HOMA-IR) in case of EDM decreased under the influence of NCC in 2,3 and 6,4 times respectively as compared to the level of intact animals. In general, hypoglycemic activity of NCC against the ground of EDM along with considerable decrease of glucose concentration in the blood is associated with normalization of insulin level in the blood serum and HOMA-IR index which is the evidence of reduced tolerance of insulin dependent organs to glucose. In case of EDM the effect of NCC does not yield to metformin, the drug of comparison, by its hypoglycemic activity, correcting effect on insulin content and HOMA-IR index, and NCC has more pronounced protective effect on the histological structure of the pancreas (amount, size, cellular profile, morphological structure of the pancreatic islets) than that of metformin. Correcting hypoglycemic effect of NCC in case of EDM is associated with normalization of disturbed indices of lipid metabolism – the content of general lipids 20,9% decreased, general cholesterol – 36%, and the content of cholesterol of high density lipids increased on 53,4% . Urea concentration in the blood serum increased to the level of intact animals in case of lack of NCC effect on the content of general protein, albumin, creatinine, uric acid and general bilirubin. NCC possesses membrane-stabilizing action (increases osmotic resistance of erythrocyte membranes). NCC in rats intensifies detoxication function of the liver, since it makes thiopental sleep-narcosis shorter depending on the dose with decrease of latent period of falling asleep. NCC possesses dose-dependent nephrotropic action. A long-term (14 days) NCC introduction in the dose of 0,01 mg/kg results in increase of water diuresis, glomerular filtration rate, the concentration and excretion of sodium ions and retention of potassium ions in the body. Increased doses are associated with the signs of NCC nephrotoxicity – against the ground of hyperkaliemia glomerular filtration rate decreases, retention azotemia and proteinuria increase. Comprehensive investigations concerning NCC effect on the heart activity and condition of the cardio- and hemodynamics conducted in acute experiment on rabbits were indicative of the fact that NCC in case of fractional intravenous introduction in the range of the examined doses does not cause reliable changes of heart work indices and systemic hemodynamics as compared to the control narcotized animals. NCC produces different effect on the condition of pro- and anti-oxidant activity of the body systems depending on the introduced dose. A long-term NCC introduction in the dose of 0,01 mg/kg (0,25% from DL50) decreases intensity of free radical lipid and protein oxidation against the ground of increased general antioxidant activity. In toxic and lethal doses of NCC (DL0, DL50) pro-oxidant activity increases: tiobarbituric acid reactive substances and OMP content in the blood plasma and liver of animals increases, catalase, G-SH, the indices of the antioxidant protection decrease. Thiotriazolin as an antioxidant drug with polytropic action on the body against the ground of introduction of toxic and lethal doses of NCC prevents development of oxidant/anti-oxidant homeostasis disorders, demonstrates anti-toxic action, promotes survival time and decreases mortality rate of animals.