Науково-практичне обґрунтування процедури терапевтичного лікарського моніторингу на прикладі вальпроєвої кислоти: валідація аналітичної методики

Abstract

Проведення ретельного терапевтичного лікарського моніторингу (ТЛМ) є актуальним при застосуванні лікарських препаратів з вузьким терапевтичним індексом (NTIDs), а також при здійсненні їх безпечної та контрольованої генеричної заміни. До цієї категорії належать антиепілептичні препарати, застосування яких пов’язане з ускладненим контролем ефективності та безпеки лікування. Одним з таких прикладів є вальпроєва кислота, терапевтичні концентрації якої значно варіюються в залежності від конкретного пацієнта. Необхідність здійснювати обґрунтований вибір та контроль індивідуального оптимального режиму дозування лікарських засобів, а також забезпечувати раціональне використання генеричних NTIDs зумовлюють актуальність впровадження ТЛМ у рутинну практику стандартизованої медичної допомоги окремим категоріям пацієнтів, що потребує відповідного науково-практичного підґрунтя. Мета дослідження. Надання науково-практичного обґрунтування процедури лікарського моніторингу шляхом валідації лабораторної методики визначення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Матеріали та методи. В процесі роботі були використані аналітичні, статистичні та біологічні методи. Вимірювання концентрації вальпроєвої кислоти в стандартних зразках плазми крові проводилося фотометричним методом з використанням реактивів виробництва SIEMENS, Inc., USA та контрольної сироватки «Хімічний контроль, рівень 1» виробництва Bio-Rad, Inc., USA. Вимірювання проводилися на автоматичному біохімічному аналізаторі Siemens Dimension RxL Max. Результати. Оцінка межі внутрішньолабораторної відтворюваності за фактором оператор-лаборант склала R = 3,25. Оцінка збіжності та відтворюваності методики за фактором часу та в різних діапазонах концентрацій показала відсутність грубих помилок у роботі аналізатора та статистично важливих відмінностей при проведенні вимірювань. Встановлено, що у діапазоні 73,8±110 мкг/мл значення концентрації вальпроєвої кислоти, визначені за допомогою досліджуваної методики на приладі Siemens Dimension RxL Max, можна вважати точними та достовірними. Також доведено лінійність даної методики у діапазоні вимірюваних концентрацій, що підтверджує можливість її використання для вимірювання концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові. Висновки. Отримане науково-практичне підґрунтя є необхідним для належного впровадження процедури ТЛМ у процес надання стандартизованої медичної допомоги окремим категоріям пацієнтів з метою оптимізації індивідуального режиму дозування NTIDs. Окрім цього валідація методик ТЛМ дозволяє використовувати його для здійснення безпечної та контрольованої генеричної заміни NTIDs. Результати проведеної роботи можуть бути використані в процесі подальшого удосконалення та розробки нових аналітичних методик ТЛМ вальпроєвої кислоти, а також інших NTIDs.

The need for careful therapeutic drug monitoring (TDM) arises for measurement of drugs with a narrow therapeutic index (NTIDs), as well as for assuring their safe and controlled replacement with generics. In particular, this category includes anti-epileptic drugs, which use is associated with the range of issues during the management of therapy effectiveness and safety. One of these examples is valproic acid, which therapeutic concentrations vary greatly depending on the individual patient. The need to substantiate the choice and control of individual optimal dosing regimen of drugs, as well as to provide the rational use of generic NTIDs, determines the relevance of the introduction of TLM in the routine practice of standardized medical care for certain categories of patients, and it requires appropriate scientific and practical justification. Aim. To provide the scientific and practical substantiation of the procedure of TDM by validation of the laboratory method for determining the concentration of valproic acid in the blood plasma. Materials and methods. Analytical, statistical and biological methods were used in the study. Measurement of valproic acid concentration in a standardized sample of the blood plasma was performed by the photometric method using reagents produced by SIEMENS, Inc., USA and the control serum “Chemical control, level 1” produced by Bio-Rad, Inc., USA. Measurements were made by a Siemens Bio Dimension RxL Max automatic biochemical analyzer. Results. The limits of intra-laboratory reproducibility by the factor of the laboratory assistant have been estimated as R = 3.25. The assessment of the repeatability and reproducibility of the method by the time factor and in different concentration ranges has shown the absence of gross errors and statistically significant differences in the measurements. It has been found that in the range of 73.8 ± 110 µg/ml valproic acid concentration values determined by this method using the Siemens Dimension RxL Max device can be considered accurate and reliable. The linearity of this method within the range of the concentrations measured has been also proven; it confirms the possibility of its use for measuring the concentration of valproic acid in the blood plasma. Conclusions. The scientific and practical substantiation obtained is necessary for the proper implementation of TDM in the process of providing medical care to particular categories of patients to optimize the individual dosing regimen of NTIDs. In addition, validation of the TDM method allows using it for assuring the safe and controlled generic replacement of NTIDs. The results of the work can be used in the process of further improvement and development of new analytical methods for TDM of valproic acid, as well as other NTIDs.

Проведение тщательного терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) является актуальным при применении лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом (NTIDs), а также при осуществлении их безопасной и контролированной генерической замены. К этой категории относятся противоэпилептические препараты, применение которых связано с трудностями контроля эффективности и безопасности лечения. Одним из таких примеров является вальпроевая кислота, терапевтические концентрации которой варьируются у каждого конкретного пациента. Необходимость обоснования выбора и контроля индивидуального оптимального режима дозирования лекарственных средств, а также обеспечения рационального применения генерических NTIDs обусловливает актуальность внедрения ТЛМ в рутинную практику стандартизированной медицинской помощи отдельным категориям пациентов, что требует соответствующего научно-практического обоснования. Цель исследования. Научно-практическое обоснование процедуры лекарственного мониторинга путем валидации лабораторной методики определения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Материалы и методы. В процессе работы использовались аналитические, статистические и биологические методы. Измерение концентрации вальпроевой кислоты в стандартных образцах плазмы крови проводилось фотометрическим методом с использованием реактивов производства SIEMENS, Inc., USA и контрольной сыворотки «Химический контроль, урoвень 1» производства Bio-Rad, Inc., USA. Измерения выполнялись на автоматическом биохимическом анализаторе Siemens Dimension RxL Max. Результаты. Оценка границы внутрилабораторной воспроизводимости по фактору оператор-лаборант составила R = 3,25. Оценка повторяемости и воспроизводимости методики по фактору времени и в разных диапазонах концентраций показала отсутствие грубых ошибок в работе анализатора и статистически важных отличий при проведении измерений. В диапазоне 73,8±110 мкг/мл значения концентраций вальпроевой кислоты, установленные с помощью исследуемой методики на приборе Siemens Dimension RxL Max, можно считать точными и достоверными. Также показана линейность данной методики в диапазоне измеряемых концентраций, что подтверждает возможность её использования для измерения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Выводы. Научно-практическое обоснование, полученное в ходе работы, является необходимым для надлежащей имплементации процедуры ТЛМ в процесс оказания стандартизированной медицинской помощи отдельным категориям пациентов с целью оптимизации индивидуального режима дозирования NTIDs. Кроме того, валидация методик ТЛМ позволяет использовать его для осуществления безопасной контролируемой генерической замены NTIDs. Результаты проведенной работы могут быть использованы в процессе дальнейшего усовершенствования и разработки новых аналитических методик ТЛМ вальпроевой кислоты, а также других NTIDs.