Процедура картування як невід'ємний процес під час проведення клінічних випробувань

Abstract

Ризик-орієнтований підхід до якості даних клінічного випробування (КВ) передбачає належні умови щодо використання матеріалів на місці проведення клінічних досліджень (МПД). Одним з найважливіших параметрів, що підлягають ретельному контролю, є температурний режим їх зберігання, недотримання якого може призвести до втрати даних, а також до погіршення якості КВ. Підтвердити однорідність і стабільність розподілу температури у морозильних камерах на МПД дозволяє процедура температурного картування. Мета дослідження. Аналіз керівних документів з якості КВ та розробка стандартної операційної процедури (СОП) на процес картування морозильного обладнання МПД. Матеріали та методи. На базі Клініко-діагностичного центру (КДЦ) НФаУ було проведене температурне картування за вимогами ВООЗ з метою попередження ризиків, пов’язаних із порушенням температури зберігання біологічних зразків на МПД. Ця процедура є достатньо важливою для подальшого встановлення портативних систем реєстрації температури (даталогерів), необхідних для температурного моніторингу під час КВ. Результати. На теперішній час документи, що регламентують процедуру картування, є актуальними для фармацевтичного виробництва. Однак постійний науково-технічний розвиток та автоматизація обладнання вимагають розробки та імплементації процедури картування у процес КВ. Проведення температурного картування реалізується через низку вимог керівних документів до якості медичних продуктів та роботи морозильного обладнання на МПД – керівництв належних практик: Належної клінічної лабораторної практики (GCLP), Належної виробничої практики (GMP), Належної практики зберігання (GSP), Належної практики дистрибуції (GDP) та Належної практики автоматизації виробництва (GAMP). В останній редакції 2012 року керівництво Міжнародного товариства фармацевтичного інжинірингу (ISPE) GAMP-5 являє собою набір керівних принципів для виробників і користувачів автоматизованих систем у фармацевтичній промисловості. Всі перелічені належні практики встановлюють процедуру картування як обов’язкову частину операційної та експлуатаційної кваліфікації морозильного обладнання, що використовується для зберігання ліків у виробничих, складських приміщеннях та під час їх транспортування, зокрема у складі «холодового ланцюга». Оскільки у ході проведення КВ використовують відкаліброване належним чином морозильне обладнання, картування у складі кваліфікації також може розглядатися як регламентуюча процедура на МПД. Нами було розроблено СОП, що визначає вимоги та алгоритм проведення картування на МПД. Висновки. Сучасні вимоги фармацевтичного інжинірингу ISPE GAMP-5 свідчать про те, що картування є автоматизованим процесом, який відрізняється низкою переваг у порівнянні з ручним методом реєстрації температурних коливань. Процес картування з використанням температурних датчиків, що безперервно реєструють та зберігають у пам’яті температурні значення із заданим інтервалом, дозволяє впродовж декількох діб оцінити стабільність роботи морозильної камери; виявити критичні (холодні та гарячі) зони з найбільшими відхиленнями температурного режиму від допустимого робочого діапазону; визначити критичні (контрольні) точки з метою подальшої установки даталогерів для контролю підтримки заданого температурного режиму морозильної камери. Таким чином, температурне картування дозволяє знизити ризик помилок, виключити «людський фактор» під час реєстрації показників температури морозильної камери, а також мобілізувати роботу персоналу клінічного сайту. Подальші дослідження дозволять створити єдиний національний документ з картування, необхідний у сучасних умовах для мінімізації ризиків дослідника під час проведення КВ.

A risk–based approach to the quality of clinical trial (CT) data provides the appropriate conditions for the use of materials at clinical trial site (CTS). One of the most important parameters requires careful monitoring of the temperature mode for storing samples. In case of any temperature failure there can be the data loss that may affect quality of any CT. The procedure of temperature mapping enables to confirm the uniformity and stability parameters of the temperature distribution within the freezers at CTS. Aim. To analyze the guidelines regulating the quality of CT and develop a standard operating procedure (SOP) of the mapping process for freezing equipment at the CTS. Materials and methods. At the Clinical and Diagnostic Center (CDC) of the NUPh the temperature mapping was performed according to the requirements of the WHO in order to prevent risks associated with temperature fluctuations in storage areas of biological samples. This procedure is quite important for the further installation of portable temperature registration systems (data loggers), which are necessary to monitor the temperature regime during CT. Results. At the moment, the documents regulating the mapping procedure are relevant for pharmaceutical manufacturing. However, continuous scientific and technical development, as well as automation of equipment requires the development and implementation of the mapping process into the CT process. Temperature mapping is carried out through a number of requirements, which are partially mentioned in various guidelines on the quality of medical products and the operation of freezing equipment at CTS – guidelines of good practices: Good Clinical Laboratory Practice (GCLP), Good Manufacturing Practice (GMP), Good Storage Practice (GSP), Good Distribution Practice (GDP) and Good Automated Manufacturing Practice (GAMP). The latest 2012th edition of the International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) GAMP–5 is a set of guidelines for manufacturers and users of automated systems in the pharmaceutical industry. All of these good practices establish the mapping procedure as a required part of the operational and performance qualifications of the freezing equipment used to store drugs in manufacturing, storage facilities and during their transportation, particularly as a part of the “cold chain”. As far as properly calibrated freezing equipment is used during the CT, mapping can also be considered as part of the qualification in a regulatory procedure at CTS. We have developed SOP, which determines the requirements and the algorithm for conducting the mapping procedure at CTS. Conclusions. The current requirements of ISPE GAMP–5 pharmaceutical engineering indicate that mapping is an automated process that has several advantages over the manual data capturing of temperature fluctuations. The mapping process allows continuously recording and storing temperature values at a specified interval for several days using temperature sensors, as well as it helps: to assess the stability of freezers; to identify critical (cold and hot) zones with the largest deviations of the temperature from the acceptable operating range; to determine critical (control) points for the purpose of further installation of data loggers to control the maintenance of a given temperature regimen of freezers. Thus, temperature mapping reduces the risk of errors, eliminates the “human factor” during the temperature recording in the freezer, as well as mobilizes the work of CTS. Further studies will make a background of a single national mapping document that is necessary nowadays to minimize the risks of any participant of CT.

Риск-ориентированный подход к качеству данных клинического испытания (КИ) предусматривает надлежащие условия для использования материалов на месте проведения клинических исследований (МПИ). Одним из важнейших параметров, который подлежит тщательному контролю, является температурный режим их хранения, несоблюдение которого может привести к потере данных, а также к потере качества КИ. Подтвердить однородность и стабильность распределения температуры в морозильных камерах на МПИ позволяет процедура температурного картирования. Цель исследования. Анализ руководящих документов по качеству КВ и разработка стандартной операционной процедуры (СОП) на процесс картирования морозильного оборудования МПИ. Материалы и методы. На базе Клинико-диагностического центра (КДЦ) НФаУ было проведено температурное картирование по требованиям ВОЗ с целью предупреждения рисков, связанных с нарушением температуры хранения биологических образцов на МПИ. Эта процедура является достаточно важной для дальнейшей установки портативных систем регистрации температуры (даталоггеров), необходимых для температурного мониторинга во время КИ. Результаты. На данный момент документы, регламентирующие процедуру картирования, актуальны для фармацевтического производства. Однако постоянное научно-техническое развитие и автоматизация оборудования требуют разработки и имплементации процедуры картирования в процесс КИ. Проведение температурного картирования реализуется через ряд требований руководящих документов к качеству медицинских продуктов и работы морозильного оборудования на МПИ – руководств надлежащих практик: Надлежащей клинической лабораторной практики (GCLP), Надлежащей производственной практики (GMP), Надлежащей практики хранения (GSP), Надлежащей практики дистрибуции (GDP) та Надлежащей практики автоматизации производства (GAMP). В последней редакции 2012 года руководство Международного общества фармацевтического инжиниринга (ISPE) GAMP-5 представляет собой набор руководящих принципов для производителей и пользователей автоматизированных систем в фармацевтической промышленности. Все перечисленные надлежащие практики устанавливают процедуру картирования как обязательную часть операционной и эксплуатационной квалификации морозильного оборудования, которое используется для хранения лекарств в производственных, складских помещениях и во время их транспортировки, в частности в составе «холодовой цепи». Поскольку в ходе проведения КИ используется откалиброванное должным образом морозильное оборудование, картирование в составе квалификации также может рассматриваться как регламентирующая процедура на МПИ. Нами была разработана СОП, которая определяет требования и алгоритм проведения картирования на МПИ. Выводы. Современные требования фармацевтического инжиниринга ISPE GAMP-5 свидетельствуют о том, что картирование является автоматизированным процессом, который обладает рядом преимуществ по сравнению с ручным методом регистрации температурных колебаний. Процесс картирования с использованием температурных датчиков, которые непрерывно регистрируют и хранят в памяти температурные значения с заданным интервалом, позволяет в течение нескольких суток оценить стабильность работы морозильной камеры; идентифицировать критические (холодные и горячие) зоны с наибольшими отклонениями температурного режима от допустимого рабочего диапазона; определить критические (контрольные) точки с целью дальнейшей установки даталоггеров для контроля поддержания заданного температурного режима морозильной камеры. Таким образом, температурное картирование позволяет снизить риск ошибок, исключить «человеческий фактор» при регистрации показателей температуры морозильной камеры, а также мобилизовать работу клинического сайта. Дальнейшие исследования позволят создать единый национальный документ по картированию, необходимый в современных условиях для минимизации рисков исследователя при проведении КИ.