Синтез, перетворення та біологічна активність похідних 5-метилтієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти та 3-аміно-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти

Abstract

Запропоновано метод синтезу етилового естеру 5-метил-4-тіоксо-3,4-ди- гідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти, продуктів його алкілювання та його 4-гідразино-аналога; досліджено реакції останнього із ацилючими агентами. Одержано ряд сполук з фрагментом 9-R1-8-R2-2,3-дигідротієно[3,2- e][1,2,4]триазоло[4,3-c]піримідин-3-ону алкілювання яких перебігає за атомом Нітрогену у положенні 2. Одержано естери 3-аміно-5-метил-2-алкілтіо-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3- d]піримідин-6-карбонової кислоти, алкіл 2-алкіл-6-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тіа- діазоло[3,2-a]тієно[2,3-d]піримідин-7-карбоксилати та алкіл 6-метил-5-ок- со-2-(3-арил)-5H-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-a]тієно[2,3-d]піримідин-7-карбоксилати, а також похідні 7-метил-6-оксо-2H,6H-тієно[2',3':4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіа- діазин-8-карбонової кислоти. Встановлено, що етил 3-аміно-5-метил-2-(4-метилбензилтіо)-4-оксо-3,4- дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксилат виявляє високу аналгетичну та протизапальну активність; N8-(2-хлорфеніл)-7-метил-6-оксо-3-феніл-2H,6H-тіє- но[2',3':4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-8-карбоксамід (для С. albicans: МБСТК = 15,6 мкг/мл, МБЦК = 31,25 мкг/мл) є найбільш активною протимікробною сполукою серед тестованих.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 – фармацевтическая химия и фармакогнозия. Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2008. Предложен метод синтеза этилового эфира 5-метил-4-тиоксо-3,4-ди-гидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты на основе этилового эфи- ра 5-метил-4-хлортиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты при взаимо- действии его с тиомочевиной. Этиловый эфир 5-метил-4-тиоксо-3,4-ди- гидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты удалось проалкилировать по атому серы различными алкилгалогенидами в условиях ДМФА- триэтиламин. Синтезирован этиловый эфир 4-гидразино-5-метилтиено[2,3-d]пи- римидин-6-карбоновой кислоты, путем обработки этилового эфира 5-метил-4- хлортиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты трехкратным избытком гидразингидрата; на его основе получены этиловые эфиры 4-{2-[(4-арил)суль- фонил]гидразино}-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (в реакции с аренсульфонилхлоридами) и 3,9-диметилтиено[3,2-e][1,2,4]три- азоло[4,3-c]пиримидин-8-карбоновой кислоты (в реакции с небольшим избыт- ком уксусного ангидрида). Получен ряд соединений с фрагментом новой гетероциклической системы 9-R1-8-R2-2,3-дигидротиено[3,2-e][1,2,4]триазоло[4,3-c]пиримидин-3-она и на основании анализа данных спектров 13С ЯМР установлено, что их алкилиро- вание хлорацетамидами протекает по атому азота в положении 2. Обоснована методика синтеза производных 3-амино-5-метил-4-оксо-2- тиоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты пу- тем двухстадийного взаимодействия соответствующих о-аминодиэфиров и моноамидоэфиров с сероуглеродом при дальнйшей циклизации интермедиа- тов гидразингидратом. Установлено, что взаимодействие эфиров 3-амино-5- метил-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-кар- боновой кислоты с алкилгалогенидами приводит к образованию эфиров 3-амино-5-метил-2-алкилтио-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-6- карбоновой кислоты, а их ацилирование ангидридами кислот и арилизотио- цианатами к получению алкил 2-алкил-6-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиа- золо[3,2-a]тиено[2,3-d]пиримидин-7-карбоксилатов и алкил 6-метил-5-оксо-2- (3-арил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]тиено[2,3-d]пиримидин-7-карбоксилатов, соответственно. Путем взаимодействия производных 3-амино-5-метил-4-оксо- 2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты с фенацилбромидами в ДМФА в одну стадию получены производные 7-метил-6-оксо-2H,6H-тиено[2',3':4,5]пиримидо[2,1-b][1,3,4]тиадиазин-8-кар- боновой кислоты. Структура синтезированных соединений подтверждена данными УФ-, ИК-, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии и дан- ными элементного анализа. Проведен виртуальный скрининг (программа PASS) синтезированных со- единений. По его результатам установлено, что подавляющее большинство синтезированных соединений должно проявлять противомикробную и аналь- гетическую активность. В результате фармакологического скрининга отобран этил 3-амино-5-ме- тил-2-(4-метилбензилтио)-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбо-ксилат, который проявляет высокую анальгетическую и притивовоспалительную активность и имеет низкую токсичность. Данное соединение предложено для углуб- ленного фармакологического изучения, для него разработан проект АНД. Установлено, что N8-(2-хлорфенил)-7-метил-6-оксо-3-фенил-2H,6H-тие- но[2',3':4,5]пиримидо[2,1-b][1,3,4]тиадиазин-8-карбоксамид (для С. albicans: МБСТК = 15,6 мкг/мл, МБЦК = 31,25 мкг/мл) является наиболее активным со- единением среди тестированных на противомикробную и противогрибковую активность.

The methods for synthesis of ethylic ester of 5-methyl-4-thioxo-3,4-dihydrothieno[ 2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid, the products of its alkylation and its 4-hydrazino-analogue were developed; the reactions of the last one with acylating agents were studied. The series of compounds with 9-R1-8-R2-2,3-dihydrothieno[ 3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine-3-one moiety was obtained; their alkylation mainly occurs on the N atom in position 2. The esters of 3-amino-2-alkylthio-5-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno- [2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid, 2-alkyl-6-methyl-5-oxo-5H-[1,3,4]thiadiazolo[ 3,2-a]thieno[2,3-d]pyrimidine-7-carboxylates and alkyl 6-methyl-5-oxo-2-(3- aryl)-5H-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]thieno[2,3-d]pyrimidine-7-carboxylates as well as the derivatives of 7-methyl-6-oxo-2H,6H-thieno[2',3':4,5]pyrimido[2,1-b]- [1,3,4]thiadiazine-8-carboxylic acid were obtained. It was found that 3-amino-5-methyl-2-(4-methylbenzylthio)-4-oxo-3,4-dihydrothieno[ 2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate displays the high range of analgesic and anti-inflammatory activity; N8-(2-chlorophenyl)-7-methyl-6-oxo-3-phenyl-2H,6Hthieno[ 2',3':4,5]pyrimido[2,1-b][1,3,4]thiadiazine-8-carboxamide (for С. albicans: MBSТC = 15,6 μg/mL, МBCC = 31,25 μg/mL) is the most active among the compounds being tested for antimicrobial activity.