Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідо-ваних похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот

Abstract

Робота присвячена пошуку нових біологічно активних речовин протитуберкульозної дії в ряду амідованих похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот. При цьому розроблено простий метод синтезу вихідних складних ефірів означених кислот, який дозволяє одержувати цільові сполуки з замісниками як у піридиновій, так і у циклогексеновій частині молекули. Методом деріватографії вивчена термічна поведінка одного з таких продуктів, що дозволило при амідуванні уникати термічного розкладання складноефірного угрупування та утворення небажаних 3Н-хінолонів. В результаті здійснено синтез великої групи анілідів та гетариламідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гекса-гідрохінолін-3-карбонових кислот. Для підтвердження будови синтезованих речовин використані елементний аналіз, спектроскопія ЯМР (включаючи методики ЯЕО, COSY, HMQC і HMBC), мас-спектрометрія, потенціометричне титрування, а також рентгеноструктурний аналіз. Вивчена протитуберкульозна активність всіх синтезованих амідованих похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, що дало змогу виявити певні закономірності взаємозв’язку “структура – антимікобактеріальна дія” та рекомендувати для подальшого дослідження в умовах in vivo 3-фторанілід 1-ізо-бутил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти як перспективний протитуберкульозний засіб.

Работа посвящена поиску новых биологически активных соединений противотуберкулезного действия в ряду амидированных производных 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновых кислот. При этом предложен простой метод синтеза исходных сложных эфиров указанных кислот с заместителями как в пиридоновой, так и в циклогексеновой части молекулы. Изучено поведение 1-аллил-4-гидрокси-3-этоксикарбонил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолина в реакции с молеку-лярным бромом. Установлено, что при этом происходит галогенциклизация и образование этилового эфира 2-бромометил-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагидро-5Н-оксазоло-[3,2-а]хинолин-4-карбоновой кислоты. Гидролизом 1-R-3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолинов синте-зированы соответствующие хинолин-3-карбоновые кислоты. Методом потенциометрического титрования выявлено незначительное снижение кислотных свойств карбоксила по сравнению с невосстановленными в бензольной части хинолинового ядра аналогами, на основании чего высказано предположение о сохранении реакционной способности на высоком уровне, что и было подтверждено экспериментально. Методом дериватографии изучено термическое поведение одного из сложных эфиров 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновых кис-лот, что позволило при амидировании избегать термического разложения сложноэфирной группировки и образования побочных 3Н-хинолонов. В результате осуществлен синтез большой серии целевых анилидов и гетариламидов 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновых кислот. Для подтверждения строения синтезированных соединений использованы элементный анализ, спектроскопия ЯМР (включая методики ЯЭО, COSY, HMQC и HMBC), масс-спектрометрия, потенциометрическое титрование. Рентгено-структурные исследования позволили выявить особенности пространствен-ного строения исследуемого ряда веществ – сложных эфиров и N-R-амидов 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновых кислот, а также 2-бромометил-4-этоксикарбонил-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагидро-5Н-ок-сазоло[3,2-а]хинолина. Изучена противотуберкулезная активность всех синтезированных амиди-рованных производных 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновых кислот, что дало возможность выявить определенные закономерности связи “структура – антимикобактериальное действие” и рекомендовать для дальнейшего изучения in vivo в качестве перспективного противотуберкулезного средства 3-фторанилид 1-изо-бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-хинолин-3-карбоновой кислоты, обладающий высокой специфической активностью при низкой цитотоксичности. Предложены методики идентификации и определения количественного содержания основного вещества в субстанции этого соединения.

This research deals with the investigation of new biologically active substances possessing antitubercular effect in the number of 4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acids N-R-amides. The simple synthesis method of ester initial compounds of acids mentioned above has been developed and it permits to receive indispensable compounds with a substitute either in pyridine or cyclohexene part of a molecule. Thermal conduct of one of these products has been investigated by means of derivatography method and it made possible to avoid thermal decomposition of compound ester formation and the creation of needless 3-H-hinolons. As a result the synthesis of an enormous series of 4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexa-hydroquinoline-3-carboxylic acids anilides and hetarylamides has been realized. To confirm synthesizes substances structure it were applied: elementary analysis, spectroscopy NMR (including NOE, COSY, HMQC, HMBC methods), mass-spectrometry, potentiometrycal titration and X-ray structural analysis. It was followed antitubercular activity of all synthesized 4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acids N-R-amides that gave a possibility to find out certain regularities of interrelation “structure – antimycobacterial action” to recommend 1-isobutyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carbo-xylic acid 3-fluoroanilide, as perspective antitubercular measure.