Експериментальне обґрунтування оптимізації профілактики та лікування холодової травми засобами метаболітотропної та протизапальної дії

Abstract

Дисертація репрезентує результати теоретичного та експериментального обґрунтування доцільності використання препаратів глюкозаміну при різних видах ХТ. Серед 13 потенційних фригопротекторів природного та синтетичного походження 8 препаратів та субстанцій: Г г/х, «Глюкозамін-С БХФЗ», АСК, «Корвітин», «Ліпофлавон», «Ліпін», аскорбінова кислота, екстракт родіоли рідкий – достовірно збільшують час життя тварин в умовах ГЗО (фригопротекторна активність від 16,7 до 76,4%). Найбільш ефективні Г г/х у дозі 50 мг/кг (фригопротекторна активність 76,4%), «Глюкозамін-С БХФЗ» у дозі 82,5 мг/кг (33%), АСК у дозі 50 мг/кг (73,5%). Глюкозаміну сульфат не має фригопротекторних властивостей. Вперше виявлено фригопротекторну активність у препаратів кверцетину «Ліпофлавону» (57,8%) та «Корвітину» (16,7%), а також «Ліпіну» (59,2%), етилтіобензімідазолу (20,9%), які є перспективнимифригопротекторами. Доведено позитивний вплив Г г/х та «Глюкозаміну-С БХФЗ» на стан ЦНС тварин після ХТ, зменшення гіпотермії, нормалізацію функції нирок та стану серцево-судинної системи, поліпшення морфофункціонального стану наднирників і шкіри. Г г/х поліпшує гемореологічні властивості, чинить виразну протизапальну, антиагрегантну, протиалкогольну дію. Виявлено механізми фригопротекторної дії Г г/х: нормалізацію рівня N-ацГА в печінці, нирках та сироватці крові (може бути маркером ефективності лікування), позитивний вплив на вуглеводний обмін та його залежність від температури. «Глюкозамін-С БХФЗ» та особливо Г г/х виявляють стреспротекторні властивості, сприяють нормалізації балансу ПОЛ/АОС при ХТ. М-холінореактивні та α1-адренореактивні системи залучені до механізмів фригопротекторного ефекту Г г/х. АСК поступається Г г/х за якістю фригопротекторної дії. Дієтична добавка «Глюкозамін-С БХФЗ» позитивно впливає на стійкість до холоду у курсантів під час зимових польових навчань: достовірно знижує ризик виникнення гострих респіраторних захворювань, покращує адаптацію організму до холоду, підвищує концентрацію уваги та розумову працездатність. Отже, препарати Г г/х є перспективними фригопротекторами.

Диссертация представляет результаты теоретического и экспериментального обоснования целесообразности использования препаратов глюкозамина при различных видах ХТ. Среди 13 потенциальных фригопротекторов природного и синтетического происхождения 8 препаратов и субстанций: Г г/х, «Глюкозамин-С БХФЗ», АСК, «Корвитин», «Липофлавон», «Липин», аскорбиновая кислота, экстракт родиолы жидкий – достоверно увеличивают время жизни животных в условиях острого общего охлаждения (фригопротекторная активность от 16,7 до 76,4%). Наиболее эффективны Г г/х в дозе 50 мг/кг (фригопротекторная активность 76,4%), «Глюкозамин-С БХФЗ» в дозе 82,5 мг/кг (33%), АСК в дозе 50 мг/кг (73,5%). Глюкозамина сульфат не имеет фригопротекторных свойств. Впервые выявлена фригопротекторная активность у препаратов кверцетина «Липофлавона» (57,8%) и «Корвитина» (16,7%), а также «Липина» (59,2%), этилтиобензимидазола (20,9%). Доказано позитивное влияние Г г/х и «Глюкозамина-С БХФЗ» на состояние ЦНС животных после ХТ, уменьшение гипотермии, нормализацию функции почек и состояния сердечно-сосудистой системы, улучшение морфофункционального состояния надпочечников и кожи. Г г/х улучшает гемореологические свойства, оказывает выраженное противовоспалительное, антиагрегантное, антиалкогольное действие. Выявлены механизмы фригопротекторного действия Г г/х: нормализация уровня N-ацГА в печени, почках и сыворотке крови (может быть информативным критерием эффективности лечения), положительное влияние на углеводный обмен и его зависимость от температуры. «Глюкозамин-С БХФЗ» и особенно Г г/х проявляют стреспротекторные свойства, способствуют нормализации баланса ПОЛ/АОС при ХТ. М-холинореактивные и α1-адренореактивные структуры вовлечены в механизмы фригопротекторного эффекта Г г/х. АСК уступает Г г/х по качеству фригопротекторного действия. Диетическая добавка «Глюкозамин-С БХФЗ» положительно влияет на устойчивость к холоду у курсантов во время зимних полевых учений: достоверно снижает риск возникновения острых респираторных заболеваний, улучшает адаптацию организма к холоду, повышает концентрацию внимания и умственную работоспособность. Таким образом, препараты Г г/х являются перспективными фригопротекторами.

The thesis represents the results of theoretical and experimental substantiation of the expediency of glucosamine preparations use in different types of cold injury (CI). The screening of potential frigoprotectors was performed on the model of acute general cooling (AGC) at –18 °C in mice. Among 13 potential frigoprotectors of natural or synthetic origin, 8 drugs or substances, namely glucosamine hydrochloride (G h/chl), "Glucosamine-C BHFZ," acetylsalicylic acid (ASA), "Corvitin", "Lipoflavon", "Lipin", ascorbic acid, Rhodiola liquid extract statistically significantly increased the survival time of animals on the model of AGC that is the evidence of frigoprotective activity. The latter was within the range of 16.7–76.4 %. G h/chl at a dose of 50 appeared to be the most effective, and its frigoprotective activity equalled 76.4 %, the corresponding values for "Glucosamine-C BHFZ" equalled 33 % and 73.5 % at doses of 82.5 mg/kg and 50 mg/kg respectively. Glucosamine sulfate did not exert any pronounced frigoprotective properties. For the first time it has been shown that the drugs containing quercetin: "Corvitin" and "Lipoflavon", as well as "Lipin" and ethylthiobenzimidazole substance are the promising frigoprotectors with the acivity of 57.8 %, 16.7 %, 59.2 %, 20.9 % respectively. The positive influence of G h/chl and "Glucosamine-C BHFZ" on the CNS state after AGC and acute local CI has been proven. It was shown that they cause the decrease in hypothermia severity, normalization of the excretory renal function and cardiovascular system state, positive influence on the adrenal cortex and skin structure and functioning. Glucosamine preparations improve blood rheological properties, exert significant anti-inflammatory and antiaggregant properties, reveal a pronounced anti-alcohol action. The study of the mechanisms of action allowed to clarify the influence of the leaders among the promising frigoprotectors on the proinflammatory and inflammatory interleukins (IL-1ß and IL-10 respectively) blood content after AGC in rats. In acute CI, IL-1ß blood level is significantly increased while IL-10 level is reduced, thus indicating the development of the inflammatory process. ASA, "Glucosamine-C BHFZ" and especially G h/chl exerted clear anti-inflammatory properties, as evidenced by a statistically significant decrease in IL-1ß level and an increment in the anti-inflammatory IL-10 content vs. the UC group indices. The level of cortisol in the blood after acute local CI was investigated in rats. G h/chl, "Glucosamine-C BHFZ" and, to a lesser extent, ASA, significantly lowered serum cortisol, confirming the aforementioned pronounced stress-protective properties of glucosamine preparations. G h/chl, "Glucosamine-C BHFZ" and, to a lesser extent, ASA under the conditions of both AGC and local CI (frostbite) contributed to the reliable normalization of lipid peroxidation and the antioxidant defense system markers in relation to the UC data. Notably that G h/chl exhibited more significant antioxidative properties that are involved into the mechanism of frigoprotective action. Blockade of different types of adrenoceptors (β1-, β2-, α1-) increased the sensitivity of the organism to AGC. Blockade of M-cholinoreceptors had almost no effect on the sensitivity to acute CI. The frigoprotective effect of G h/chl was maintained against a background of blockade of βadrenoreceptors of different types as well as stimulation of α2-adrenoreceptors. Under the conditions of M-cholinoreceptors or α1-adrenoreceptors blockade, the frigoprotective properties of G h/chl were not realized. Therefore, M-cholinoreactive and α1- adrenoreactive structures are involved into the mechanisms of G h/chl frigoprotective effect, which could act as a modulator of the functional state of the mentioned receptors. The influence of "Glucosamine-C BHFZ" on the resistance to cold in cadets was studied at the National Academy of the National Guard of Ukraine (NANGU) during winter field exercises. The dietary supplement "Glucosamine-C BHFZ" under the conditions of twoweek exposure to low ambient temperatures during winter field exercises in cadets significantly reduced the risk of acute respiratory diseases, improved the adaptation of the body to long-term exposure to cold, and increased attention to given tasks and mental performance. Thus, the results of in-depth study of glucosamine preparations pharmacological properties substantiate consideration of G h/chl and "Glucosamine-C BHFZ" as promising frigoprotectors with a multi-vector mechanism of action and the ability to influence on the most of the main links of CI pathogenesis. By the criteria of the complex frigoprotective action and safety level glucosamine preparations statistically significantly exceed the standard modern frigoprotective drug ASA. The findings provide new opportunities for the use of glucosamine drugs in the treatment and prevention of CI of different etiologies and allow to extend the indications for G h/chl medical use, which to date has been mainly limited to chondroprotection. The results of the pharmacological research were implemented in the scientific-pedagogical process of 10 higher education institutions of Ukraine, 1 foreign higher educational institution and Rivne Regional Scientific Medical Library. On the basis of the dissertation materials, 54 scientific papers have been published.