Пошук та вивчення речовин з аналгетичною дією в ряду нових похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну (експериментальне дослідження)

Abstract

Дисертація присвячена теоретичному та експериментальному обґрунтуванню доцільністі цілеспрямованого синтезу та пошуку серед похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну сполук із знеболюючим та протизапальним ефектами, перспективних для створення на їх основі нового ненаркотичного аналгетика, конкурентоспроможного з кеторолаком та диклофенаком. У скринінгових дослідженнях аналгетичної дії похідних 4-оксо(аміно-) хіназоліну на моделях болю, викликаного у щурів електричним, термічним та хімічним факторами, встановлено, сполуку лідера 4-[4-оксо-(4Н)-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти (ПК-66), конкурентоспроможну з диклофенаком та кеторолаком. Проведене поглиблене вивчення фармакологічних властивостей ПК-66, та її вплив на компоненти запалення. Доведена більша безпечність сполуки - лідера щодо ШКТ при 30-денному введені інтактним щурам, порівняно із сучасними ненаркотичними аналогами. Проведена оцінка лікувального ефекту та безпечності ПК-66 на моделі АА. Встановлені основні нейрохімічні та медіаторні механізми антиноціцептивної дії та охарактеризовано механізм протизапального ефеку сполуки-лідера. Визначена перспективність ПК-66 для створення на її основі нового ННА або НПЗЗ, конкурентоспроможного з диклофенаком та кеторолаком.

Диссертация посвящена теоретическому и экспериментальному обоснованию целесообразности целенаправленного синтеза и поиска среди производных 4-оксо (амино) хиназолина соединений с обезболивающим и противовоспалительным эффектами, перспективных для создания на их основе нового ненаркотического анальгетика, конкурентоспособного с кеторолаком и диклофенаком. В скрининговых исследованиях анальгезирующего действия производных 4-оксо (амино) хиназолина на моделях боли, вызванной электрическим, термическим и химическим факторами, установлено соединение-лидер 4- [4-оксо- (4Н)-хиназолин-3-ил] бензойной кислоты (ПК-66), конкурентоспособное с диклофенаком и кеторолаком. Проведено углубленное изучение фармакологических свойств ПК-66, и ее влияние на компоненты воспаления. Доказана большая безопасность соединения - лидера на ЖКТ при 30-дневном введены интактным крысам, по сравнению с современными ненаркотическими аналогами. Проведена оценка лечебного эффекта и безопасности ПК-66 на модели АА. Установлены основные нейрохимические и медиаторные механизмы антиноцицептивного действия и охарактеризованы механизмы противовоспалительного эффекта соединения-лидера. Определена перспективность ПК-66 для создания на ее основе нового ННА или НПВП, конкурентоспособного с диклофенаком натрия и кеторолаком трометамином

The main aim of our research was to determine the presence and degree of analgesic action in a number of new derivatives of 4-oxo (amino-) quinazoline, identify a leadingedge compound competitive with modern analogues, and determine its prospects for the creation of a new drug. The given dissertation is the first to prove on the large experimental material that 4- oxo (amino-) quinazoline derivatives are carriers of analgesic activity, which is most characteristic of 4- [4-oxo (4H) -quinazolin-3-yl] benzoic acid (PK -66). The screening among 4-oxo (amino-) quinazoline derivatives, performed on the models of somatic pain syndrome: thermal immersion of the tail and electro-pulse irritation of the rectal mucosa. The most effective derivatives proved to be ones with PK66 (+169,6 %, p ˂ 0,05), PK-176 (+128 %, p ˂ 0,05) and PK-195(126,4 %, p ˂ 0,05) laboratory ciphers containing the phenyl substituent with the unblocked carboxyl group in the n-position (PK-66, PK-195), and the ester in the m-position (PK-176) with a branched aliphatic chain of the 3rd position of the quinazoline cycle which was almost compared to ketorolac by virtue of the analgesic effect, exceeding that of diclofenac. Regarding the analgesic activity (ED50), the PK-66 can be considered as a leading compound, which prevails over ketorolac 2.4 times and diclofenac – 4 times (p ˂ 0,05). 4- [4-oxo-(4H)-quinazolin-3-yl] benzoic acid within the analysis of the activity duration absolutely prevailed over other combinations and drugs under comparison, since the duration of the latent period of PK-66 (1 mg / kg i/h) was more than 6 hours against 1 hour against diclofenac (4 mg / kg pk) and 3 hours under the ketorolac (2,4 mg / kg i/h) activity.In various models of pain perception (in the model of the visceral pain and of the neuropathic pain), PC-66 (1 mg / kg i/h) was found to be the most effective and safe in a number of 4-oxo (amino-) quinazoline derivatives studied. Studies on the part of the opioidergic system in the mechanisms of the analgesic action of the leading combination have shown the absence of a central opioidergic mechanism in the antinociceptive activity of PK-66. The pharmacodynamic characteristics of derivative of 4-oxo (amino) quinazoline were clarified and supplemented by establishing a pronounced anti-alterative, which was 71.4 % (p ˂ 0.05) and moderately pronounced anti-exudative, 31.8 % (p ˂ 0.05), antiproliferative ‒ 12.0 % (p ˂ 0.05) and antipyrogenic properties ‒ 43.2 % (p ˂ 0.05). Proved greater safety of the compound ‒ the leader in the gastrointestinal tract at 30 days of intact rats, compared with modern non-narcotic analogues. According to the the ulcerous index, PK-66 (0,25 points) has the lowest degree of gastric toxicity compared to ketorolac (1,17 points) and diclofenac (2,07 points). This is probably resulted in the virtual absence of the anticyclooxygenase activity in PK-66. It is determined that the 3-day injection of pre-starved rats (a stress factor), the total activity of PGH synthase in the GM homogenate on the background of PK-66 eased off by 7 % (p ˃ 0.05) respective to control against 38 % under the action of diclofenac (p ˃ 0.05). During the simultaneous injection of PK-66 into rats, in contrast to diclofenac, there is a probable 73.6% increase of steady NO metabolites in GM metabolism, while this indicator decreases by 23 % (p ˃ 0.05) against diclofenac). Increase in the quantity of the stable NO metabolites in TPS under the action of PK-66 may be a manifestation of a stimulating effect on NO production in TPS. The course treatment of AA with PK-66 (1 mg / kg), as well as with diclofenac (4 mg/kg), was accompanied by a significant decrease in the variable of the inflammatory response of the injured limb at the end of the experiment. This resulted in probable cutting down its thickness by 15 % and 22.4 % (p ˃ 0.05) relative to the previous research spell. The PK-66 and diclofenac-induced decrease in inflammatory response in the joint correlated with lessening a pain, as indicated by a probable increase in TPS by 68 and 57.5 % (p ˃ 0.05) correspondingly. However, the degree of anti-inflammatory effect of PK-66 was somehow inferior to diclofenac. The positive dynamics of hematological (ESR, the number of leukocyte) and biochemical parameters (malondialdehyde, enzymes superoxide dismutase, seromucoid, GGT). is proved by the therapeutic effect of PK-66, as well as diclofenac, in AA. Positive changes in clinical, hematological, and biochemical parameters of the inflammatory response are caused by PK-66 and diclofenac, they correlated with alterations in the morphological pattern of the injured joint. The study reveals that PK-66 is a safer substance for the gastrointestinal tract. Investigation of the mediator mechanisms of the analgesic and anti-inflammatory activity of PC-66 has shown that the compound has the ability to eliminate hyperalgesia caused by various algogens. Research using pharmacological analyzers has demonstrated that the adrenergic system, in particular α2-adrenoreceptors, dopaminergic and GABA-ergic systems are involved in the mechanism of PK-66 analgesic effect. The results of the research demonstrate that 4-oxo (amino-) quinazoline derivatives are a promising class of chemical combinations for finding substances with analgesic and anti-inflammatory activity that are competitive with modern analogues. 4- [4-oxo- (4H) - quinazolin-3-yl] benzoic acid is of interest for further study of its pharmacodynamics and safety for the creation of a new domestic non-narcotic analgesic on its basis.