Молекулярне моделювання потенційних нестероїдних протизапальних засобів з різних хімічних груп

Abstract

Дисертаційна робота присвячена моделюванню структур і цілеспрямованому синтезу нових БАР потенційних селективних інгібіторів ЦОГ-2 на основі 4-аміно-3-тіо-5-R-4H-1,2,4-тріазолів і ди- та тетраамінокалікс[4]аренів; дослідженню їх реакційної здатності, фізико хімічних властивостей, виявленню закономірностей зв'язку між хімічною будовою і протизапальною (антиексудативною та аналгетичною) дією в зазначених рядах сполук; визначенню найбільш перспективних напрямків дизайну нових сполук протизапальної дії. На основі логіко-структурного підходу обрані перспективні об'єкти дослідження 1,2,4-тріазол-3-тіони і ди- та тетраамінокалікс[4]арени, визначені оптимальні напрямки їх хімічної модифікації та заплановано структури для цілеспрямованого синтезу. Підібрано оптимальні умови і здійснено модифікацію аміногрупи в синтезованих 2-((4-аміно-5-(фурил-2-іл)-4Н-1,2,4- тріазол-3-ілтіо)-N-ацетамідах та 2-(4-аміно-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-3- ілтіо)-N-ацетамідах у пірольний залишок. Розроблено препаративні методики та синтезовано два нові кон’югати тетраамідокалікс[4]арену з біофорними фрагментами 2,4-дихлорбензойної та 2-(4-ізобутилфеніл)пропіонової кислот та один кон’югат диамінокалікс[4]арену з біофорними фрагментами 2-(2,3-диметилфеніл)амінобензойної кислоти. Встановлені закономірності зв’язку «хімічна будова – антиексудативна та аналгетична активність» в ряду синтезованих похідних

Диссертационная работа посвящена моделированию структур и целенаправленному синтезу новых БАВ потенциальных селективных ингибиторов ЦОГ-2 на основе 4-амино-3-тио-5-R-4H-1,2,4-триазола и ди- и тетрааминокаликс[4]аренов; физико-химических, антиэкссудативных и анальгезирующих свойств, выявлению закономерностей связи между химическим строением и противовоспалительным действием в указанных рядах соединений; определению наиболее перспективных направлений дизайна новых соединений противовоспалительного действия. Синтезованы исходные соединения 4-амино-3-тио-5-R-4H-1,2,4-триазолы, предложены оптимальные условия их алкилирования анилидами хлоруксусной Разработаны методики синтеза исходных ди- и тетрааминокаликс[4]- аренов и их конъюгатов с известными НПВП, исследованы физико-химические свойства полученных соединений, подтверждена их структура и чистота с помощью спектральных и хроматографических методов анализа. Проведены исследования антиэкссудативного и анальгезирующего действия синтезированных соединений.

The dissertation work is devoted to modelling of structures and purposeful synthesis of new BAS of potential selective COX-2 inhibitors on the basis of 4- amino-3-thio-5-R-4H-1,2,4-triazoles and di- and tetraaminocalyx[4]arenes; research of their reactivity, physicochemical and anti-inflammatory properties, search among them the most perspective compounds with an anti-inflammatory action; identification of patterns of relationship between the chemical structure and anti inflammatory (antiexudative and analgesic) action for these series of compounds; identification of the most promising areas of design of new compounds with anti inflammatory action. Based on the logical-structural approach as promising objects of research 1,2,4- triazole-3-thions and di- and tetraaminocalyx [4] arenes were selected, the optimal directions of their chemical modification were determined and structures for purposeful synthesis were planned. A strategy of rational approaches to the search for selective COX-2 inhibitors as potential anti-inflammatory drugs, based on the use of PASS-online prognosis and molecular docking, іn the context of the "hybrid pharmacophore approach" by combining cycles of 1,2,4-triazole, pyridine, pyrrole and furan was proposed and developed. 10 Groups of compounds were planned, among which, based on in silico prognosis and molecular docking results, 6 groups were selected as promising selective inhibitors COX-2. Supramolecular structures were created on the platform of derivatives of di- and tetraaminocalyx[4] arenes with known NSAIDs with different chemical structure, namely: mefenamic acid, ibuprofen, analben. Preparative methods were developed and 4-amino-5-R-2,4-dihydro-3H-1,2,4- triazole-3-thione intermediates have been synthesized by two approaches. It was shown that the use of microwave radiation increases the yields of the end products by 10% compared to the yields of compounds obtained under conditions of traditional organic synthesis. The interaction of 4-amino-5-R-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and N aryl-substituted α-chloroacetamides lead to not described in the literature 4-amino-5- R-4H-1,2,4-triazol-3-yl-tioacetanilides. Their physicochemical characteristics were established. The results of quantum chemical calculations allowed to predict the direction of the alkylation reaction exclusively on the sulfur atom. Optimal conditions were selected and the amino group in the synthesized 2 - ((4-amino-5-(furyl-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-N-acetamides and 2-(4-amino-5- (pyridin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-N-acetamides was modified into the pyrrole residue by Pa'al-Knorr condensation. Preparative methods were developed and two new conjugates of tetraamidocalyx[4]arene with biophoric fragments of 2,4-dichlorobenzoic and 2- (4- isobutylphenyl) propionic acids were synthesized also as one conjugate of diaminocalyx[4]arene with biophoric fragments of 2-(2,3-dimethylphenyl) aminobenzoic acid. Pharmacological screening for antiexudative and analgesic activity was planned and performed on a model of formalin edema for 73 newly synthesized compounds, selected according to the results of in silico predictions. According to the results of pharmacological screening, 15 "hit compounds" was discovered in a series of (4-amino(pyrrolyl-1)-5-R-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-acetanilides and one conjugate tetraamino-propoxycalyxate[4] rene with 2,4- dichlorobenzoic acid. Computer prediction of toxicity was performed and three "lead compounds" were identified: N-(4-methoxyphenyl)-2-[4-amino-5-(pyridin-4-yl)-4H-1,2,4-triazole 3-ylthio]acetamide, N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-amino-5-(pyridin-4-yl) -4H-1,2,4- triazol-3-ylthio]acetamide and N-(4-butylphenyl)-2-[4-amino-5- (pyridin-4-yl)-4H 1,2,4-triazol-3-ylthio]acetamide, which exhibit high anti-inflammatory activity with low toxicity. The patterns of the relationships "chemical structure - antiexudative and analgesic activity" for compounds synthesized were established.