Експериментальне обґрунтування застосування енісаміуму йодиду у топічній терапії гострого риносинуситу

Abstract

У дисертації обґрунтовано доцільність застосування відомого лікарського засобу з полівалентною фармакодинамікою Енісаміуму йодиду у новій лікарській формі  назальний спрей для оптимізації топічної терапії ГРС. Доведено, що при і/н та в/ш введенні ЕЙСН 10 мг/мл є малотоксичною речовиною (IV клас токсичності), не чинить місцевоподразнювальної дії на кон'юнктиву очей та слизову оболонку носової порожнини кролів; не призводить до порушення нюхової функції. За результатами скринінгових досліджень ЕЙСН найбільш ефективна концентрація за протизапальними та аналгетичними властивостями становить 10 мг/мл. ЕЙСН 10 мг/мл проявив вірогідні протизапальні (18,6% на 30 хв) та аналгетичні (23,7% на 30 хв та 30,9% на 1 год) властивості з більш високою швидкістю розвитку ефектів у порівнянні з ібупрофеном, що може бути обумовлено наявністю певних антилейкотрієнових властивостей. Показано наявність у ЕЙСН10 мг/мл достовірно високої антиальтеративної та помірної антипроліферативної активності. Доведено, що при розвитку хімічного та риногенного РС у кролів ЕЙСН 10 мг/мл за даними гематологічних аналізів чинить вірогідний позитивний вплив на перебіг запалення, що підтверджується результатами назальної ендоскопії ЕЙСН 10 мг/мл вірогідно сприяє регресії патології і при цьому за таким показником, як «стан співустя верхньощелепної пазухи» вірогідно перевершує активність BNO-101, що обумовлено місцевою протизапальною дією та і/н шляхом введення з більш швидким розвитком фармакодинамічного ефекту. Наявність вірогідного лікувального ефекту ЕЙСН 10 мг/мл підтверджено результатами гістоморфологічних досліджень. Результати вивчення безпеки та переносимості ЕЙСН 10 мг/мл з ескалацією дози при проведенні I фази клінічних досліджень у здорових добровольців при різних режимах дозування свідчать про добру локальну переносимість та безпеку. Комплекс отриманих результатів обґрунтовує доцільність подальших досліджень ЕЙСН 10 мг/мл з метою розширення асортименту вітчизняних лікарських засобів для патогенетичної терапії ГРС та її оптимізації.

В диссертации обоснована целесообразность применения известного лекарственного средства с поливалентной фармакодинамикой Енисамиума йодида в новой лекарственной форме  назальный спрей для оптимизации топической терапии острого риносинусита. Доказано, что при интраназальном и внутрижелудочном введении ЭЙСН 10 мг/мл является малотоксичным веществом (IV класс токсичности), не оказывает местнораздражающего действия на конъюнктиву глаз и слизистую оболочку носовой полости кролей; не вызывает нарушения обонятельной функции. По результатам скрининговых исследований ЭЙСН наиболее эффективная концентрация по противовоспалительной и анальгетической активности составляет 10 мг/мл. ЭЙСН 10 мг/мл проявил достоверные противовоспалительную (18,6% на 30 мин) и анальгетическую (23,7% на 30 мин и 30,9% на 1ч) свойства, более высокая скорость развития которых в сравнении с ибупрофеном обусловлена наличием определенных антилейкотриеновых свойств. Показано наличие у ЭЙСН 10 мг/мл достоверно высокой антиальтеративной и умеренной антипролиферативной активности. Доказано, что при развитии химического и риногенного РС у кролей ЭЙСН 10 мг/мл по данным гематологических анализов оказывает достоверное положительное влияние на течение воспаления, что подтверждается результатами назальной эндоскопии ЭЙСН 10 мг/мл достоверно способствует регрессии патологии и при этом по такому показателю, как «состояние соустья верхнечелюстной пазухи» достоверно превосходит активность BNO-101, что обусловлено местным противовоспалительным действием и интраназальным путем введения с более быстрым развитием фармакодинамического эффекта. Наличие вероятного лечебного эффекта ЭЙСН 10 мг/мл подтверждено результатами гистоморфологических исследований. Результаты изучения безопасности и переносимости ЭЙСН 10 мг/мл с эскалацией дозы при проведении I фазы клинических исследований у здоровых добровольцев при различных режимах дозирования свидетельствуют о хорошей локальной переносимости и безопасности. Комплекс полученных результатов обосновывает целесообразность дальнейших исследований ЭЙСН 10 мг/мл с целью расширения ассортимента отечественных лекарственных средств для патогенетической терапии острого РС и ее оптимизации.

The thesis is devoted to substantiating the practicability of using a known medicine with multitype pharmacodynamics Enisamium iodide in a new dosage form a nasal spray to optimize the topical therapy of acute rhinosinusitis to according with the appropriate medicine concept. According to the study results, it has been proven that Enisamium Iodide (nasal spray) 10 mg/mL is a low-toxic substance when administered intranasally and intragastrically (toxicity class IV). Enisamium Iodide 10 mg/mL (nasal spray) in the singledose instillation into the rabbit eye conjunctival sacs and rabbit nasal passage did not show local drug-induced irritant effect and lead to olfactory dysfunction. According to the Enisamium Iodide (nasal spray) screening study results, the most effective concentration for anti-inflammatory and analgesic properties is 10 mg/mL (р<0.05): 5 мг/мл (14.5% та 20.6%, respectively) < 10 мг/мл (35.3% та 43.4%, respectively) > 20 мг/мл (22.5% та 33.5%, respectively). It is this concentration has been chosen for further studies. With an in-depth study of Enisamium Iodide (nasal spray) 10 mg/mL pharmacological profile, it has been proved that Enisamium Iodide was shown pronounced anti-inflammatory properties; these differences are significant compared to the reference drug ibuprofen with exceeding its activity on 30 minutes (18.6%). It has been confirmed that Enisamium iodide has pronounced analgesic properties, these differences are significant compared to the reference drug ibuprofen with exceeding its activity on 30 minutes and the first hour (30.9% and 23.7%, respectively) (р<0.05). Such pharmacodynamic features can be explained by an effect on the leukotriene pathway of the inflammatory process, which will be manifested by a higher rate of the clinical effect development. It has been found that Enisamium iodide (nasal spray) 10 mg/mL has a significantly high antialterative activity on average for the entire observation period antialterative activity was 27.56% compared with ibuprofen 18.6% and moderate antiproliferative activity without tendentious differences (14.24% and 15.05%, respectively). The antialterative activity of EISN was probably superior to ibuprofen from 12 observation day in 2.8 times (p <0.05), the severity of antiproliferative activity of EISN did not show significant differences. It is proved that with the development of chemical and rhinogenic rhinosinusitis in rabbits Enisamium iodide (nasal spray) 10 mg/mL when administered intranasally for 10 days according to laboratory tests has a probable positive effect on the inflammation regress and is not inferior to the comparison drug BNO-101. According to the nasal endoscopy results, Enisamium iodide (nasal spray) 10 mg/mL for intranasal use in rabbits with experimental rhinosinusitis for 10 days promotes pathology regression, reduces the manifestations of inflammatory and destructive damage to mucous membranes and anatomical structures of the nasal cavity and thus exceeds the activity of BNO-101. According to semi-quantitative assessment results for 25 days (rhinogenic rhinosinusitis), the average number of points in the group of animals in which Enisamium iodide (nasal spray) 10 mg/mL was used, was 2.5, which allows attributing to the lesions of the nasal tissues of rabbits with mild RS. According to this indicator, it probably exceeded the activity of BNO-101 (4.0 points, respectively, which corresponds to the damage to the tissues of the nasal cavity of moderate severity). It was proved that Enisamium iodide (nasal spray) 10 mg/mL according to the semi-quantitative evaluation results also significantly exceeded the activity of BNO-101 on the 25th day of the study on such an indicator as «the maxillary sinus ostium state» (0 - physiological norm and 1 - mild RS), which is the main predictor of the development of a certain clinical form of RS. It is proved that the probable high efficiency of EISN 10 mg/mL is due primarily to the local anti-inflammatory action and intranasal route of administration, which provides faster development of this action in the treatment of ARS. According to the results of histomorphological studies, there is a probable therapeutic effect, which is manifested by a decrease in inflammatory and destructive signs in the epithelium of the mucous membranes of the nasal cavity and paranasal sinuses of animals. When performing a morphological semi-quantitative assessment, the mean score was 1.5 in the group of animals treated with Enisamium iodide (nasal spray) 10 mg/mL and 2.0 in the group of animals treated with BNO-101. It should be noted that according to this indicator Enisamium iodide is not likely inferior to the activity of the comparison drug BNO-101, which is a known treatment for rhinosinusitis in the domestic pharmaceutical market. Thus, it is proved that the probable high efficiency of EISN 10 mg/mL is due primarily to the local anti-inflammatory action of the test drug and intranasal route of administration, which provides faster development of this effect in the treatment of ARS. The results of the study of safety and tolerability of EISN 10 mg/ml with dose escalation in the topical application in phase I clinical trials in healthy volunteers at different dosing regimens (dose from the lowest possible to daily dose) indicate good local tolerability and safety of use of Enisamium Iodide. Summarizing the obtained results, it is possible to conclude that EISN10 mg/mL is a promising medicine with polyvalent pharmacodynamics for further preclinical and clinical studies to expand the of native drugs' range for appropriate medicine of ARS treatment and its optimization.