Пожалуйста, используйте этот идентификатор, чтобы цитировать или ссылаться на этот ресурс:
http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/24627
Название: | Експериментальна фармакокінетика 3-алкокси-1.4-бездіазепін-2-она (етоксозепама) |
Другие названия: | Experimental pharmacokinetics of 3 - alkoxy - 1.4 - benzodiazepine - 2 - one ( ethoxozepam ) Экспер иментальная фармакокинетика 3 - алкокси - 1,4 - бенздиазепин - 2 - она (этоксозепама) |
Авторы: | Жукова, Н. О. Zhukova, N. O. Жукова, Н. А. |
Ключевые слова: | 14С-етоксозепам;14С-этоксозепам;14C-ethoxozepam;фармакокінетика;фармакокинетика;pharmacokinetics;метаболізм;метаболизм;metabolism;абсорбція;абсорбция;absorption;елімінація;элиминация;elimination |
Дата публикации: | 2016 |
Библиографическое описание: | Жукова, Н. О. Експериментальна фармакокінетика 3-алкокси-1.4-бездіазепін-2-она (етоксозепама) : автореф. дис. ... канд. фармац. наук : 14.03.05 / Н. О. Жукова. - Х., 2016. - 19 с. - Бібліогр. : с. 14-16. - Бібліогр. : с. 14-16. |
Краткий осмотр (реферат): | Дисертація присвячена дослідженню процесів всмоктування, розподілу, метаболізму та елімінації 14С-етоксозепаму. Конденсацією відповідного 3-хлорпохідного
1,4-бенздіазепіну та 14С-етилового спирту було синтезовано 14С-мічену сполуку із
питомою активністю 0,7 ГБк/моль та радіохроматографічною чистотою 96,2 %.
Встановлено факт часткової (до 14% від введеної дози) секреції сполуки до шлунково-кишкового тракту після внутрішньовенного введення та швидкої повної абсорбції після інтрагастрального введення.
Фармакокінетичий профіль етоксозепаму в крові, мозку та печінці описується
однокамерною фармакокінетичною моделлю. В організмі сполука піддається метаболізму – після внутрішньовенного введення в органах та тканинах вміст незмінної речовини складає 50-70 % загальної радіоактивності. В умовах in vitro (гомогенат печінки) було встановлено факт елімінації радіоазотопної мітки з молекули
(37,1 11,7% загальної максимальної швидкості біотрансформації ліпофільних метаболітів) та запропоновано схему його метаболізму. При внутрішньовенному введенні
виводиться 18,0 ± 3,5 % від введеної дози, а при інтрагастральному 29,0 ± 8,0 % від
введеної дози, за рахунок біотрансформації вихідної сполуки in vivo та високого ступеню елімінації ізотопної мітки в цих умовах. Диссертация посвящена изучению процессов всасывания, распределения, метаболизма и элиминации 14С-этоксозепама. Учитывая наличие различных вариаций клинических форм психоневротических расстройств и подходов к их лечению, современная неврология и психиатрия требует поиска и изучения новых транквилиза- 17 торов. Перспективными в данном аспекте есть новые соединения 3-алкокси- и ацилокси-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов, которые позволят расширить и наполнить соответствующий сектор фармацевтического рынка высокоэффективными средствами. Конденсацией соответствующего 3-хлорпроизводного 1,4-бенздиазепина и 14С-этилового спирта был синтезирован меченный по алкоксильному радикалу образец этоксозепама с удельной активностью 0,7 ГБК/моль и радиохроматографической чистотой 96,2 %. После внутривенного введения отмечается частичная секреция радиоактивного материала в желудодочно-кишечный тракт мышей с желчью, степень которой составляет ~ 14 % от введенной дозы с интегральной константой процесса 1 = 0,136 0,005 ч-1 . При интрагастральном введении всасывание 14С-этоксозепама происходит быстро и полно, «окнами всасывания» являются тонкая и толстая кишки. В дистальных отделах (прямая кишка) содержание радиоактивного материала не превышает 0,168 0,005 %. Предложена кинетическая схема транзита и рециркуляции (всасывания и секреции) этоксозепама с параметрами, определенными в физиологических условиях. При введении увеличивающихся доз 14С-этоксозепама и одновременным определением состава липофильных и гидрофильных метаболитов в гомогенатах органов и тканей мышей в условиях in vivo определено значение условной максимальной скорости метаболизма в головном мозге (Vmax = 0,481 0,13 нмоль/(г ткани*ч)). Условная величина Km процесса 1,41 0,37 (нмоль/г ткани)-1*ч -1 предполагает значительный вклад биотрансформаии в общий процесс его элиминации. Установлено, что в процессе связывания этоксозепама с белками плазмы крови принимают участие два центра связывания с незначительными отличиями в величинах констант диссоциации (Kd1 = 1,1 0,1 нмоль/см3 и Kd2 = 3,9 0,5 нмоль/см3 сответственно) и слабой кооперативностью между ними. Фармакокинетический профиль этоксозепама в крови, мозге и печени описывается однокамерной фармакокинетической моделью. После внутривенного введения фракция исходного соединения в печени составляет 0,5 0,14, а в мозге и крови 0,39 0,18 и 0,32 0,07 соответственно. Степень биотрансформации соединения составляет 50 – 70 % по данным в разных органах. после интрагастрального введения в организм поступает 40 – 60 % неизменного соединения, и сохраняется статистически достоверная инвариантность основных фармакокинетических параметров распределения и элиминации из организма. В гомогенатах печени отмечается постепенное накопление конечных гидрофильных метаболитов и осуществляется частичная элиминация радиоактивной метки из молекулы (в условиях in vitro эфективность реакции дезалкоксилирования составляет 153 34 мкмоль*(см3 мг∙протеина)-1 , или 37,1 11,7% от общей скорости биотрансформации липофильных метаболитов). предложена схема метаболизма этоксозепама, согласно которой ожидаемывм является О-дезакоксилирование через образование интермедиата, гидроксилированного по положению 3 гетерокольца. Наибольшее количество радиоактивного материала после внутривенного введения выводится из организма мышей с мочой. В суммарном процессе экскреции уровень глюкуроновых конъюгатов составляет ~52 %. Относительный состав глюкуроновых конъюгатов после внутривенного и интрагастрального введения не из- 18 меняется, подтверждая неизменность скорости и эффективности путей конъюгации. Суммарно после внутривенного введения выводится 18,0 ± 3,5 % от введенной дозы, тогда как после интрагастрального 29,0 ± 8,0 % за счет быотрансформации и значительного вклада элиминации радиоактивной метки из структуры молекулы в условиях in vivo. Результаты фармакокинетических свойств етоксозепама, нового производного бензодиазепина, свидетельствуют о перспективности создания на его основе нового лекарственного средства анксиолитического действия. The dissertation is dedicated to studying of absorption, distribution, metabolism and elimination processes of 14C-ethoxozepam. Via condensation of the corresponding 3-chloroderivative 1.4-benzodiazepine with 14C-ethanol the 14C-labeled sample with specific activity 0.7GBk/mol and radiochromaographic purity 96.2 % had been obtained. It was found that after intravenous administration substance partially (up to 14 % of the dose administered) secreted to the gastro-intestinal tract, while fully and readily being absorbed after intragastral administration. Ethoxozepam`s concentration in blood, brain and liver is described with the onecompartment pharmacokinetic model. In the organism the studied substance undergoes metabolism – after intravenous administration in organs and tissues the unchanged substance quantity is from 50 to 70 % of the total radioactivity. In vitro the radioisotope label elimination from structure (37,1 11,7% of the total maximum biotransformation of lipophilic metabolites) had been found and the scheme of it`s possible transformation had been suggested. After intravenous administration the total quantity of radioactivity excreted is 18,0 ± 3,5 %, while after intragastral – 29,0 ± 8,0 % of the dose administered that proves the impact of the intense biotransformation and izitope elimination from ethoxozepam molecule in vivo. |
URI (Унифицированный идентификатор ресурса): | http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/24627 |
Располагается в коллекциях: | 14.03.05.Фармакологія |
Файлы этого ресурса:
Файл | Описание | Размер | Формат | |
---|---|---|---|---|
автореферат-Жукова.pdf | 558,12 kB | Adobe PDF | Просмотреть/Открыть |
Все ресурсы в архиве электронных ресурсов защищены авторским правом, все права сохранены.