Оцінювання ризиків на етапі фармацевтичної розробки комбінованого препарату у формі капсул

Abstract

Мета роботи. Визначення потенційних факторів ризику, пов’язаних із критичними показниками якості ком- бінованих капсул «Нейронуклеос» для терапії полінейропатій, з використанням методології загального оціню- вання ризиків під час планування якості лікарського препарату (ЛП) на етапі фармацевтичної розробки (ФР). Матеріали та методи. Критичні показники якості ЛЗ, технологічна схема виробництва препарату, критичні параметри якості ЛЗ, критичні контрольні точки процесу виробництва препарату. У роботі застосовано методику причиново-наслідкового аналізу. Кількісне оцінювання факторів ризику виконано методом FMEСA. Результати та їх обговорення. Основне завдання цього дослідження полягало в застосуванні підходу «Quality-by-Design» (QbD) до ФР комбінованого препарату у формі капсул на основі уридин-5-монофосфат ди- натрієвої солі (УМФ), цитидин-5-монофосфат динатрієвої солі (ЦМФ), вітаміну В6, тіоктової кислоти і магнію лак- тату дигідрату. Для кращої комплаєнтності пацієнтів та якості продукції було визначено цільовий профіль якості, який постає основою планування ФР, і критичні показники якості ЛЗ (CQAs), пов’язані з безпекою і ефективністю продукції. Проведено оцінювання критичності кожного CQA за спеціально створеною шкалою. Доведено, що через мінімальну кількість УМФ і ЦМФ в капсулі можливість їх розкладання та зростання домішок показни- ки «Кількісний вміст», «Однорідність дозованих одиниць», «Розчинення», «Сторонні домішки» визначають як власне CQA. Визначено критичні показники якості матеріалів (СМАs) і наведено характеристики, необхідні для їх контролю, щоб гарантувати отримання очікуваної якості продукту. Проведено первинне оцінювання ризиків показників якості субстанцій діючих речовин. Доведено, що розмір частинок впливає на однорідність, кількісний вміст АФІ і розчинення в FPP, а також виявлено, що розчинність діючих субстанцій має високий ризик під час проведення тесту «Розчинення». Для визначення потенційних факторів, які значною мірою впливають на якість препарату, встановлено максимальну кількість факторів і побудовано діаграму Ісікави. Виявлено фактори ризи- ку, пов’язані з якістю і сумісністю діючих речовин, діючих і допоміжних речовин та якістю первинного паковання, умовами виробництва, контролем якості препарату, технологічним процесом. Ці чинники є причинами ризику і мо- жуть призвести до ситуації з негативними наслідками для якості лікарського засобу. Оцінювання виробничого процесу методом FMEСA дозволило визначити вплив операцій технологічного процесу на CQA. Висновки. На етапі ФР комбінованого ЛП у формі капсул визначено потенційні критичні показники якості препарату й оцінено критичні параметри якості вихідних компонентів і властивостей продукту, ідентифіковано, проаналізовано та оцінено найбільш імовірні ризики для якості препарату. Подальші дослідження доцільно спрямувати на формування валідаційного плану та його реалізацію з метою визначення найважливіших контроль- них точок технологічного процесу препарату.

Aim. To determine the potential risk factors associated with the critical quality indicators of the combined medicine “Neuronucleos” in the capsule dosage form for the treatment of polyneuropathies using the general risk assessment methodology while planning the drug quality at the stage of pharmaceutical development (PD). Materials and methods. The series of the combined medicine “Neuronucleos” in the capsule dosage form, critical indicators of the drug quality, the flowchart of the drug production, critical control points of the drug manufacturing process were developed. The method of causality was used. The quantitative assessment of risk factors was carried out using the FMECA methodology. Results and discussion. The main objective of this study was to apply the Quality-by-Design (QbD) approach to PD of the combined medicine in the capsule dosage form based on uridine-5-monophosphate disodium salt (UMP), cytidine-5-monophosphate disodium salt (CMF), vitamin B6, thioctic acid and magnesium lactate dihydrate. For better patient compliance and the product quality, a target quality profile as a base for PD planning, as well as critical quality attributes (CQA) related to the product safety and efficacy were determined. The criticality of each CQA was assessed using a special scale. It was shown that “Quantitative content”, “Uniformity of dosage units”, “Dissolution”, “Impurities” were defined as the most CQA due to the minimum amount of UMF and CMF in the capsule and the possibility of their decomposition and increase in the quantity of impurities. The critical attributes of materials (CMA) were identified, and the characteristics required to control them were determined in order to ensure the expected product quality. The primary assessment of the quality indicator risks of the active ingredients was performed. It was found that the particle size affected the homogeneity, the quantitative content of API and dissolution in FPP, and it was shown that the solubility of active substances had a high risk when performing the “Dissolution” test. To determine the potential factors with a significant impact on the drug quality the maximum number of factors was found, and the Ishikawa diagram was constructed. The risk factors associated with the quality and compatibility of active substances and excipients, the quality of primary packaging, production conditions, the drug quality control and the technological process were identified. These factors are the causes of risk and can lead to a situation with negative consequences for the quality of a medicinal product. The FMECA process assessment allowed us to determine the impact of the manufacturing process on the CQA. Conclusions. At the stage of PD for the combined medicine in the capsule dosage form the potential critical indicators of the drug quality have been determined. The critical parameters of the quality of the initial components and the properties of the product have been assessed; the most probable risks for the drug quality have been identified, analyzed and assessed. Further research is advisable to focus on studying the effect of process parameters on critical parameters of the product quality and assessing risks for quality and creating a validation plan and its implementation.

Цель работы. Определение потенциальных факторов риска, связанных с критическими показателями ка- чества комбинированного препарата в форме капсул «Нейронуклеос» для терапии полинейропатий, с исполь- зованием методологии общего оценивания рисков при планировании качества лекарственного препарата (ЛП) на этапе фармацевтической разработки (ФР). Материалы и методы. Критические показатели качества ЛС, технологическая схема производства препа- рата, критические параметры качества ЛС, критические контрольные точки процесса производства препарата. В работе использована методика причинно-следственной связи. Количественная оценка факторов риска про- ведена методом FMEСA. Результаты и их обсуждение. Основная задача настоящего исследования состояла в том, чтобы приме- нить подход «Quality-by-Design» (QbD) к ФР комбинированного препарата в форме капсул на основе уридин- 5-монофосфат динатриевой соли (УМФ), цитидин-5-монофосфат динатриевой соли (ЦМФ), витамина В6, тиок- товой кислоты и магния лактата дигидрата. Для лучшей комплаентности пациентов и качества продукции был определен целевой профиль качества, который является основой планирования ФР, и критические показатели качества ЛС (CQAs), связанные с безопасностью и эффективностью продукции. Проведена оценка критичности каждого CQA по специально созданной шкале. Показано, что из-за минимального количества УМФ и ЦМФ в капсуле, возможности их разложения и роста примесей «Количественное содержание», «Однородность до- зированных единиц», «Растворение», «Посторонние примеси» определяются как собственно CQA. Определе- ны критические показатели качества материалов (СМАs) и установлены характеристики, необходимые для их контроля, чтобы гарантировать получение ожидаемого качества продукта. Проведена первичная оценка рисков показателей качества субстанций действующих веществ. Установлено, что размер частиц оказывает влияние на однородность, количественное содержание АФИ и растворение в FPP, а также показано, что раствори- мость действующих субстанций имеет высокий риск при проведении теста «Растворение». Для определения потенциальных факторов, которые оказывают значительное влияние на качество препарата, установлено мак- симальное количество факторов и построена диаграмма Исикавы. Выявлены факторы риска, связанные с ка- чеством и совместимостью действующих веществ, действующих и вспомогательных веществ, качеством пер- вичной упаковки, условиями производства, контролем качества препарата, технологическим процессом. Эти факторы являются причинами риска и могут привести к ситуации с негативными последствиями для качества лекарственного средства. Оценка производственного процесса методом FMEСA позволила нам определить влияние операций технологического процесса на CQA. Выводы. На этапе ФР комбинированного ЛП в форме капсул определены потенциальные критические показатели качества препарата и оценены критические параметры качества исходных компонентов и свойств продукта, идентифицированы, проанализированы и оценены наиболее вероятные риски для качества пре- парата. Дальнейшие исследования целесообразно направить на формирование валидационного плана и его реализации с целью определения важнейших контрольных точек технологического процесса препарата.