Створення нових діуретиків на основі похідних хінолону-2

Abstract

Робота присвячена цiлеспрямованому синтезу нових сполук з використанням рiзних методик хiмiчної модифiкацiї на основi сполук-лiдерiв – 6-гiдрокси-N-(4-метоксифенiл)-4-оксо-1,2-дигiдро-4Н-пiроло[3,2,1-ij]хiнолiн-5-карбоксамiду пiд умовною назвою «Хiмопiрон» та 6-гiдроксi-N-(4-метоксiбензiл)-4-оксо-1,2-дигідро-4Н-пiроло[3,2,1-ij]хiнолiн-5-карбоксамiду, які були створені науковцями Національного фармацевтичного університету. Проаналiзовано особливостi використання N,N'-дициклогексилкарбодіімiду у синтезi етилових естерiв 4-гiдрокси-2-оксо-1,2-дигiдрохiнолiн-3-карбонових кислот. Розроблено і адаптовано під промислове виробництво варіант синтезу етилових естерів 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот. Опрацьовани методики синтезу функціональних похідних 1-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот з використанням доступних реагентів. Досліджена реакція бромування естеру 7-гідрокси-5-оксо-2,3-дигідро-1Н,5Н-піридо[3,2,1-ij]хінолін-6-карбонової кислоти. Проведен фармакологічний скринінг одержаних похідних 4-гiдрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та встановлена закономірність зв’язку «хімічна структура –діуретична активність» у ряду синтезованих речовин, спрогнозовани молекулярні фрагменти, які визначають діуретичну активність одержаних сполук, проведен SARта QSARаналізи. Рекомендована перспективна сполука-лідер для доклінічних досліджень. Розроблен проект аналітичної документаціїї МКЯ на структуру-лідер.

Робота посвящена целенаправленному синтезу новых соединений с использованием различных методик химической модификации на основе соединений-лидеров – 6-гидрокси-N-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло-[3,2,1-ij]хиинолин-5-карбоксамида под условным названием «Химопирон» и 6-гидрокси-N-(4-метоксибензил)-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-5-карбоксамида, которые были созданы сотрудниками Национального фармацевтического университета. Проанализированы особенности использования N,N'-дициклогексилкарбодиимида в синтезе этиловых эстеров 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот. Разработан и адаптирован под промышленное производство вариант синтеза этиловых эстеров 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот. Обработаны методики синтеза функциональных производных 1-R-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот с использованием доступных реагентов. Исследована реакция бромирования эстера 7-гидрокси-5-оксо-2,3-дигидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ij]хинолин-6-карбоновой кислоты. Проведен фармакологический скрининг полученных производных 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот. Установлена закономерность связи «химическая структура –диуретическая активность» в ряду синтезированных соединений, спрогнозированы молекулярные фрагменты, которые отвечают за диуретическую активность, проведен SARи QSAR анализы. Рекомендовано перспективное соединение-лидер для доклинических исследований. Разработан проект аналитической документации МКЯ для соединения-лидера.

Detection of diuretic properties of 4-R-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides and determination as leader structures of 6-hydroxy-N-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,2-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxamide under the conditional name " Himopiron " and 6-hydroxy-N-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxamide, which were developed by scientists at the National University of Pharmacy, became the basis for the modification of these structures in order to further in-depth study of quinoline derivatives as bases for compounds capable of enhancing diuretic activity and thus protecting intellectual property of these leading structures. To modify the leader structures into a simpler bicyclic chemical structure, 1-R-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbon and 4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acids derivatives were synthesized. The peculiarities of the application of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide in the synthesis of ethyl esters of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids were analyzed. Elemental analysis and spectroscopy NMR 1Н were used to prove the chemical structure of all synthesized of compounds, which made it possible to easily identify proton-containing functional groups. In order to identify new compounds of interest as a basis for the development of therapeutically suitable diuretics and to optimize the previously described diuretics containing a pyrroloquinolone heterocyclic system in their structure, it has been suggested that should cause a conformational rearrangement of the base molecule, which, in turn, can cause changes in pharmacological properties. The principles of creating "me-too-drugs" were applied. To solve this problem, a variant for the synthesis of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl esters was developed and adapted for industrial production. Environmentally friendly intermediates and solvents were used. This method made it possible for the first time to obtain final compounds with high yields and purity within a few minutes at equimolar ratios of reagents. To identify structural and biological patterns in a number of studied quinolone derivatives as potential diuretics, bromination of 7-hydroxy-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]quinoline- 6-carboxylic acid. Synthesis of 9-bromo-7-hydroxy-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]quinoline-6-carboxylic acid ester convincingly showed that the main factor in 43 obtaining the target products is the presence or absence of water in the reaction mixture. High diuretic activity, low toxicity, no side effects and, most interestingly, the ability to inhibit aldosterone production, have been found in joint leaders. As a result of the above and using the principles of "me-too" technology, methylated analogues of the above pyrroloquinolines were included in the scope of research to find new diuretics. For the first time, a series of new 6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,4-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxamides was obtained. The chemical structure of the synthesized substances was confirmed by elemental analysis, 1H and 13C NMR spectroscopy data, mass and chromato-mass spectrometry, UV and IR spectroscopy, and in some cases by X-ray diffraction analysis. Modern physicochemical methods for quality control of promising substances are substantiated. Comparative analysis of biological studies allows us to conclude that the transition from tricyclic pyrrolo- and pyridoquinolines to bicyclic quinolones is accompanied by a decline in diuretic properties. Our structure-action (SAR) analysis showed that pyrroloquinolines are a more promising group for further study. In this group, a larger number of promising substances and higher activity rates compared with pyridoquinolines. We also found pharmacophore fragments that steadily increase diuresis. Summing up the comprehensive studies of the most promising leader compound - N-benzyl-6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxamide, a study on the standardization of this substance, namely, proposed methods of identification, substantiated the presence of concomitant impurities and developed methods for their determination, developed a method of quantitative determination using acid-base titration in non-aqueous solvents with potentiometric fixation of the end-point of titration, validation procedure The developed methods are included in the MCQ project.