Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 2-R-4-метил-6-R’-сульфонілхінолінів

Abstract

Робота присвячена цілеспрямованому пошуку нових біологічно активних речовин серед похідних 2-заміщених 4-метилхінолінів. В результаті цього розроблені оптимальні шляхи синтезу 4-метил-2-хлорохінолін-6-алкіл-(гетери-, арил-)сульфамідів на основі яких одержані 2-алкіл(гетерил-, арил-)аміно-4-метил­хінолін-6-сульфаміди та деякі сульфопохідні 2-алкокси-4-метилхіноліни. Вперше проведено порівняльний аналіз методів одержання сульфопохідних 2-аміно-4-метилхінолінів. Показано, що синтез 2-алкокси-4-метилхінолін-6-бензилсульфонів та 2-алкокси-4-метилхінолін-6-фенілсульфамідів найбільш зручно проводити шляхом нуклеофільного заміщення відповідних 4-метил-2-хлоро­хінолінів, одержаних попереднім заміщенням карбонільної групи відповідних 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів. Вивчена антимікробна, діуретична, гемостатична та антикоагулянтна дія синтезованих сполук та вперше встановлені закономірності зв’язку «структура – активність». Для поглиблених досліджень запропоновано діетиламід 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти, який має виражену діуретичну дію.

Робота посвящена целенаправленному поиску новых биологически активных веществ среди сульфопроизводных 2-замещённых 4-метилхинолинов. В связи с этим разработаны оптимальные пути синтеза 4-метил-2-хлорхинолин-6-алкил-(гетерил-, арил-)сульфамидов и исследованы реакции их дальнейшего взаимодействия с нуклеофилами различной структуры. Показано, что наиболее препаративным методом получения целевых соединений следует считать метод предварительного получения 4-метил-2-хлорхинолин-6-сульфохлорида, путём замещения карбонильной группы 4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфо­хлорида на атом хлора в среде фосфор трихлороксида с его дальнейшим амидированием соответствующими алифатическими, ароматическими и гетеро­циклическими аминами. По результатам первичного микробиологического скрининга полученных сульфамидохинолинов выявлены соединения с выраженной противомикробной активностью по отношению к предложенным референс-штамам. Вперые осуществлён синтез и проведён сравнительный анализ методов получения 2-алкил(арил-, гетерил-)амино-4-метилхинолин-6-сульфамидов и ряда сульфопроизводных 2-алкокси-4-метилхинолинов. Установлено, что в условиях реакции Ульмана нуклеофильное замещение производных 4-метил-2-хлорхинолин-6-сульфамидов проходит исключительно с образованием целевых 2-ариламино-4-метилхинолин-6-сульфамидов, а для получения соответствующих 2-алкиламино-4-метилхинолин-6-сульфамидов было осуществлено с использованием микроволновой активации. Показана возможность синтеза 2-диметиламино-4-метилхинолин-6-фенилсульфамида путём кипячения исходного 4-метил-2-хлорхинолин-6-фенилсульфамида в среде ДМФА в присутствии 10-кратного избытка калий гидроксида. Исследованы реакция нуклеофильного замещения 4-метил-2-хлорхинолин- 6-сульфохлорида и 4-метил-2-хлорхинолин-6-сульфамида с некоторыми амидами сульфаниловой кислоты и впервые проанализировано влияние сульфаниламидного фрагмента в положениях С-2 и С-6 хинолинового гетероцикла на антимикробную активность. Разработаны оптимальные пути синтеза ключевого 4-метил-2-хлорхинолин- 6-бензилсульфона для получения ряда новых производных 2-алкокси-4-метил­хинолин-6-бензилсульфонов. Препаративным и более удобным для выполнения можна считать синтез, осуществлённый через стадию образования 2-хлорхинолин-6-сульфиновой кислоты с её дальнейшим алкилированием. С целью сравнения биологической активности в зависимости от заместителя в бензольном кольце также был получен ряд производных 2-алкокси-4-метилхинолин-6-фенилсульфамидов с использованием в качестве исходного вещества 4-метил-2-хлорхинолин- 6-сульфохлорида. По результатам первичного микробиологического скрининга среди производных 2-алкокси-4-метилхинолин-6-бензилсульфонов выявлены соединения с высокой активностью по отношению к C. albicans, производные 2-алкокси- 4-метилхинолин-6-фенилсульфамиды проявили высокую активность и на их основе проанализированы некоторые закономерности связи «структура – биологическая активность». Кроме того, изучена гемостатическая активность 2-алкокси-4-метил­хинолин-6-бензилсульфонов. С учётом подобия химической структуры известных диуретических средств осуществлён целенаправленный синтез 2,7-дихлор-4-метилхинолин-6-сульфамидов путём амидирования 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфохлорида алифатическими, ароматическими и гетероциклическими аминами с дальнейшим превращением полученых 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфамидов в соответствующие 2,7-дихлорхинолины. Исследование их биологических свойств подтвердило наличие выраженной диуретической активности на уровне препарата сравнения, для наиболее активных производных определена острая токсичность. Следует отметить, что 2,7-дихлор-4-метилхинолин-6-алкилсульфамиды оказались более активными чем производные с ароматическими и гетероциклическими заместителями. По результатам проведенных исследований было предложено наиболее перспективное соединение – диэтиламид 2,7-дихлор-4-метилхинолин-6-сульфо­новой кислоты, который проявляет выраженное диуретическое действие и имеет низкую токсичность. Для данного соединения предложены методы идентификации и количественного определения, которые могуть быть использованы при подготовки аналитической норматитивной документации.

This thesis is devoted to the directed search for new biologically active substances among derivatives of 2-substituted 4-methylquinolines. As a result, the optimal ways of synthesis of 4-methyl-2-chloroquinoline-6-alkyl(heteryl-, aryl-)sulfonamides, which served as the basis for obtaining 2-alkyl(heteryl-, aryl-)amino-4-methylquinoline-6-sulfon­amides and some 2-alkoxy-4-methylquinoline sulfoderivatives have been developed. The comparative analysis of obtaining methods of 2-amino-4-methylquinoline sulfoderivatives has been conducted first. It has been shown that the most convenient synthesis of 2-alkoxy-4-methylquinoline-6-benzensulfones and 2-alkoxy-4-methylquinoline- 6-phenyl­sulfamides is carried out by nucleophilic substitution of corresponding 4-methyl- 2-chloro­quinolines, which were obtained by previous substitution of carbonyl group of 4-methyl-1,2-dihydroquinoline-2-ones. Antimicrobial, diuretic, haemostatic and anticoagulant activity of new compounds has been studied, some structure-activity relationships have been revealed. As a result, diethylamide of 2,7-dichloro-4-methylquinoline-6-sulfonic acid, which has significant diuretic activity, has been recommended for further biological researches.