Anticonvulsant biotargets of digoxin: in silico study and in vivo verification

Abstract

Jednou ze slibných možností, jak zvládnout multirezistentní epilepsii, může být kromě tradičníchantiepileptik (AED) také použití léků z jiných farmakologických skupin - tzv. "neantiepileptik". Mezitakovými léky si zvláštní pozornost zaslouží srdeční glykosid digoxin. Bylo zjištěno, že subkardiotonickédávky digoxinu vykazují jednak vlastní antikonvulzivní účinek, jednak se ukázalo, že zvyšujíantikonvulzivní potenciál klasických AED. Mechanismy tohoto účinku a pravděpodobné mozkovébiotargety, s nimiž mohou tyto vlastnosti digoxinu souviset, však zůstávají zcela neznámé. Bylo provedenomolekulární dokování digoxinu k následujícím cerebrálním biotargetům: GABAAR, GlyR, mGluR5,AMPAR, hBCATc, mGlu8R, NMDA-GluN1, KCNQ2, COX-1 a COX-2. Pro potvrzení výsledků in silicobyly provedeny farmakologické studie in vivo v podmínkách akutních záchvatů vyvolaných bikukulinema pentylenetetrazolem u myší. Bylo zjištěno, že digoxin vykazuje vysokou afinitu ke GABAergnímbiotargetům a identickou afinitu jako retigabin k napěťově řízeným draslíkovým kanálům KCNQ2 insilico. Výsledky in vivo plně potvrzují molekulárním dokováním zjištěné GABAergní vlastnosti srdečníhoglykosidu: digoxin poskytuje silnou antikonvulzivní aktivitu na modelu akutních primárněgeneralizovaných záchvatů vyvolaných bikukulinem a mírný antikonvulzivní účinek připentylenetetrazolovém rozněcování. Zároveň byla odhalena schopnost digoxinu maximálně zvýšitantikonvulzivní potenciál valproátu sodného. Bylo tedy prokázáno, že antikonvulzivní vlastnosti digoxinus největší pravděpodobností souvisejí se schopností zvyšovat inhibiční vlastnosti GABA a GABAergníchlátek.