Інтеграція комп’ютерного моделювання та сигнатурного аналізу для прогнозування мутаційних ефектів епоксидних метаболітів лікарських речовин

Abstract

У роботі досліджено можливість прогнозування генотоксичності лікарських засобів, що утворюють епоксидні метаболіти, із використанням методів комп’ютерного моделювання та сигнатурного аналізу. Проведено моделювання взаємодії метаболітів обранних ЛЗ (гепотидацин, ремібрутиніб) із ДНК, оцінено енергетичні характеристики комплексів та сформовано мутаційні профілі. Здійснено спробу прогнозування мутаційних сигнатур in silico. Показано обмеження запропонованого підходу у симулюванні мутаційних патернів. Робота складається зі вступу, 3-ох розділів, висновків та списку використаної літератури, що включає 52 джерела. Робота викладена на 63 сторінках і містить 3 таблиці, 18 рисунків. Ключові слова: генотоксичність, епоксидні метаболіти, молекулярне моделювання, докінг, DFT, мутаційні сигнатури, in silico, ДНК-аддукти, мутаційні сигнатури.

This study investigated the possibility of predicting the genotoxicity of drugs that form epoxide metabolites using computer modelling and signature analysis. Modelling of the interaction of metabolites of selected drugs ( Gepotidacin, Remibutinib) with DNA was carried out, the energy characteristics of the complexes were assessed, and mutation profiles were generated. An attempt was made to predict mutation signatures in silico. The limitations of the proposed approach in simulating mutation patterns are demonstrated. The thesis consists of an introduction, 3 chapters, conclusions and a list of references comprising 52 sources. The thesis is set out over 63 pages and contains 3 tables and 18 figures.