Synthesis and properties of 2-(benzoylamino) (1-R-2-oxo-1,2-dyhydro-3H-indole-3-ylidene) acetic acids еthyl esters

Abstract

Analysis of scientific and patent literature testifies that search of biologically active compounds among derivatives of 2-oxoindoline is promissing. They include the well-known amino acids (tryptophane), neurohormone serotonine, series of natural alkaloids and synthetic drugs (indomethacin, dimecarbin). For many years at the Analytical Chemistry department of the National University of Pharmacy a wide research have been conducted in the field of development of synthetic methods and study of physicochemical and biological properties of hetarylcarboxylic acids, in particular, 2-oxaindolineacetic acids and products of their transformation in order to search active and harmless medicines. An attempt to obtain 2-(benzoylamino)(1-R-2-oxo-1,2-dihydro-3Н-іndole-3-ylidene)acetic acids ethyl esters through esterification was unsuccessful. Even after a long boiling of the appropriate acids in absolute ethanol in the presence of concentrated sulphuric acid the starting compounds were isolated from the reaction mixture. Taking into consideration alternative ways to obtain 2-(benzoilamino)(1-R-2-oxo-1,2-dihydro- 3Н-іndole-3-ylidene)acetic acids ethyl esters, for their synthesis interaction of ethanol with 1-R-3- (5-oxo-2-phenyl-1,3-oxazole-4(5Н)-ylidens)-1,3- dihydro-2Н-іndole-2-ones has been proposed. The method of synthesis proposed has substantial advantages compared to the current method, namely the use of 96% ethanol in the ratio of 1:4 and heating of the reaction mixture for one hour. The structure of the compounds synthesized have been confirmed by IR-, 1Н NMR-spectroscopy. In 1Н NMR speсtra of the compounds synthesized a range of general protons signals is observed. Among them there are singlets of protons of amide groups of benzoylamide fragments at δ 12.75-12.42 ppm, signals of aromatic protons at 8.06-6.89 ppm and ethyl radical signals in the form of a quadruplet signal at δ 4.50-4.47 ppm and a triplet at δ 1.33-1.15 ppm.

Аналіз наукової та патентної літератури свідчить про перспективність пошуку біологічно ак- тивних сполук серед похідних 2-оксоіндоліну, серед яких відомі амінокислоти (триптофан), ней- рогормон серотонін, ряд природних алкалоїдів і синтетичних лікарських засобів (індометацин, димекарбін). На кафедрі аналітичної хімії Національного фармацевтичного університету впро- довж багатьох років проводяться широкі дослідження стосовно розробки методів синтезу і ви- вчення фізико-хімічних і біологічних властивостей гетерилкарбонових кислот і, зокрема, 2-оксо- індоліноцтових кислот і продуктів їх перетворення з метою пошуку активних та нешкідливих лікарських засобів. Спроба отримати етилові естери 2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксо-1,2-дигідро- 3Н-індол-3-іліден)оцтових кислот за реакцією естерифікації виявилась невдалою. Навіть після тривалого кип’ятіння відповідних кислот в абсолютному етанолі в присутності концентрова- ної сульфатної кислоти з реакційної суміші були виділені вихідні сполуки. Розглядаючи альтерна- тивні можливості одержання етилових естерів 2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол- 3-іліден)оцтових кислот було запропоновано для їх синтезу проводити реакцію взаємодії етанолу з 1-R-3-(5-оксо-2-феніл-1,3-оксазол-4(5Н)-іліден)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-онами. Запропонована ме- тодика синтезу має суттєві переваги у порівнянні з існуючим методом, а саме: використання 96% етанолу у співвідношенні 1:4 і нагрівання реакційної суміші протягом однієї години. Будову синтезованих сполук доведено за допомогою ІЧ-, ЯМР 1Н-спектроскопії. В ЯМР 1Н спектрах син- тезованих сполук спостерігається ряд загальних сигналів протонів. Серед них синглети про- тонів амідних груп бензоїламідних фрагментів при δ 12,75-12,42 м.ч., ряд сигналів ароматичних протонів в області 8,06-6,89 м.ч. та сигнали етильного радикалу у вигляді квадруплетного сиг- налу протонів при δ 4,50-4,47 м.ч. і триплетного сигналу при δ 1,33-1,15 м.ч.

Анализ научной и патентной литературы свидетельствует о перспективности поиска био- логически активных соединений среди производных 2-оксоиндолину, среди которых извест- ные аминокислоты (триптофан), нейрогормон серотонин, ряд природных алкалоидов и син- тетических лекарственных средств (индометацин, димекарбин). На кафедре аналитической химии Национального фармацевтического университета в течение многих лет проводятся широкие исследования в области разработки методов синтеза и изучения физико-химических и биологических свойств гетерилкарбонових кислот и в частности 2-оксоиндолинуксусных кислот и продуктов их преобразования с целью поиска активных и безвредных лекарствен- ных средств. Попытка получить этиловые эфиры 2-(бензоиламино)(1-R-2-оксо-1,2-дигидро-3Н- индол-3-илиден)уксусных кислот по реакции этерификации оказалась неудачной. Даже после длительного кипячения соответствующих кислот в абсолютном этаноле в присутствии кон- центрированной серной кислоты из реакционной смеси были выделены исходные соединения. Рассматривая альтернативные возможности получения этиловых эфиров 2-(бензоиламино) (1-R-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)уксусных кислот было предложено для их синтеза проводить реакцию взаимодействия этанола с 1-R-3-(5-оксо-2-фенил-1,3-оксазол-4(5Н)-илиден)- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-онами. Предложенная методика синтеза имеет существенные пре- имущества по сравнению с существующим методом, таких как использование 96% этанола в соотношении 1:4 и нагревания реакционной смеси в течение одного часа. Строение синте- зированных соединений доказано с помощью ИК- , ЯМР 1Н-спектроскопии. В ЯМР 1Н спектрах синтезированных соединений наблюдается ряд общих сигналов протонов. Среди них синглеты протонов амидных групп бензоиламидных фрагментов при δ 12,75-12,42 м.ч., ряд сигналов аро- матических протонов в области 8,06-6,89 м.ч. и сигналы этильного радикала в виде квадру- плетного сигнала протонов при δ 4,50-4,47 м.ч. и триплетного сигнала при δ 1,33-1,15 м.ч.