Chemical modifications of 6-allylsulfonyl- 4-methyl-1,2-dihydroquinolin-2-one as the approach for seaching new biologically active substances

Abstract

To search biologically active substances among quinolone-2 sulfonyl derivatives the method for obtaining of the convenient intermediate, namely 6-allylsulfonyl-4-methyl-1,2-dihydroquinoline-2-one, has been developed. The synthesis has been carried out by alkylation of the initial 4‑methyl-2-oxo- 1,2-dihydroquinoline-6-sulfinic acid with allyl bromide in the acetonitrile medium and in the presence of potassium carbonate giving 73% yield of the product. The presence of the allyl fragment of 6-allylsulfonyl-4-methyl-1,2-dihydroquinoline-2-one allowed to carry out addition reactions with some C-, N- and O-nucleophiles. Addition to allyl sulfones occurs in accordance with Markovnikov’s rule despite of the strong electron withdrawing effect of the sulfonyl group. The reaction of 6‑allylsulfonyl- 4-methyl-1,2-dihydroquinoline-2-one with active methylene compounds has been carried out with diethyl malonate and ethyl cyanoacetate by refluxing in absolute ethanol in the presence of sodium ethoxide. As a result, 2-R-3-methyl-4-(4-methyl-2-оxo-1,2-dihydroquinoline-6-sulfonyl)butanoic acid ethyl esters have been obtained with 73-79% yields. 6-(2-Alkylaminopropylsulfonyl)-4-methyl-1,2- dihydroquinoline-2-ones are formed under the action of N-nucleophilic reagents, in particular primary aliphatic amines, on 6-allylsulfonyl-4-methyl-1,2-dihydroquinoline-2-one. This reaction takes place upon heating in dimethylformamide up to 50-60oC for 6 hours, the yields of the products are 35-40%. Hydration of the allyl fragment occurs in the same solvent when treated with sodium hydroxide at 20oC resulting in formation of 6-(2-hydroxypropylsulfonyl)-4-methyl-1,2-dihydroquinolin-2-one with 62% yield. The chemical transformations described open a prospect for synthesis of variety of new compounds with different functional groups in the alkylsulfonyl moiety of quinolones. This approach also allows to influence on such properties of new biologically active substances as molecular weight, lipophilicity, acidity, etc., which are essential for permeability of substances through biological membranes.

З метою пошуку нових біологічно активних речовин серед сульфонільних похідних хіноло- ну-2 нами було розроблено методику одержання зручного інтермедіату – 6-алілсульфоніл- 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону. Синтез здійснено шляхом алкілування вихідної 4-метил-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфінової кислоти алілбромідом у середовищі ацетонітрилу за присутності поташу з виходом цільового продукту 73%. Наявність алільного фрагменту в одержаному 6-алілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-оні дозволила провести реакції приєднання деяких С-, N- та O-нуклеофілів. Незважаючи на сильний електроноакцептор- ний вплив сульфонільної групи приєднання по подвійному зв’язку алілсульфону відбуваєть- ся за правилом Марковнікова. Взаємодію 6‑алілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону з метиленактивними сполуками проводили на прикладі таких речовин як діетиловий естер малонової кислоти та етиловий естер ціанооцтової кислоти при кип’ятінні в абсолютно- му етанолі в присутності натрію етилату, отримавши етилові естери 2-R-3-метил-4- (4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфоніл)бутанової кислоти з виходами 73-79%. При дії на 6‑алілсульфоніл-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-он N-нуклеофільних реагентів, зокрема первинних аліфатичних амінів, утворюються 6‑(2-алкіламінопропілсульфоніл)-4‑метил-1,2- дигідрохінолін-2-они. Дана реакція перебігає при нагріванні у диметилформаміді до 50-60оС протягом 6 год, виходи продуктів складають 35-40%. Гідратація алільного фрагменту при дії натрію гідроксиду перебігала в тому самому розчиннику при 20оС з утворенням 6-(2-гід- роксипропілсульфоніл)-4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-ону з виходом 62%. Зазначені напрямки мо- дифікації відкривають перспективу для створення широких рядів нових сполук з різноманітни- ми функціональними групами в алкілсульфонільному фрагменті хінолонів. Такий підхід також дозволяє впливати на такі властивості нових БАВ, як молекулярна маса, ліпофільність, кис- лотність тощо, що має важливе значення для проникності речовин крізь біологічні мембрани.

Для поиска новых биологически активных веществ среди сульфонильных производных хино- лона-2 нами была разработана методика получения удобного интермедиата – 6-аллилсуль- фонил-4-метил-1,2-дигидрохинолин-2-она. Синтез осуществлен путем алкилирования ис- ходной 4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфиновой кислоты аллилбромидом в среде ацетонитрила и в присутствии поташа с выходом целевого продукта 73%. Наличие аллиль- ного фрагмента в полученном 6-аллилсульфонил-4-метил-1,2-дигидрохинолин-2-оне позво- лило провести реакции присоединения некоторых С-, N- и O-нуклеофилов. Несмотря на силь- ное электроноакцепторное влияние сульфонильный группы присоединение по двойной связи алилсульфона происходит по правилу Марковникова. Взаимодействие 6‑аллилсульфонил- 4-метил-1,2-дигидрохинолин-2-она с метиленактивными соединениями проводили на при- мере таких веществ, как диэтиловый эфир малоновой кислоты и этиловый эфир циано- уксусной кислоты при кипячении в абсолютном этаноле в присутствии натрия этилата, получив этиловые эфиры 2-R-3-метил-4-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфонил) бутановой кислоты с выходами 73-79%. При действии на 6-аллилсульфонил-4-метил-1,2- дигидрохинолин-2-он N-нуклеофильных реагентов, в частности первичных алифатических аминов, образуются 6-(2-алкиламинопропилсульфонил)-4-метил-1,2-дигидрохинолин-2-оны. Данная реакция проходит при нагревании в диметилформамиде до 50-60оС в течение 6 часов, выходы продуктов составляют 35-40%. Гидратация алильного фрагмента при действии натрия гидроксида протекала в том же растворителе при 20оС с образованием 6-(2-гид- роксипропилсульфонил)-4-метил-1,2-дигидрохинолин-2-она с выходом 62%. Указанные направ- ления модификации открывают перспективу для создания широких рядов новых соединений с различными функциональными группами в алкилсульфонильном фрагменте хинолонов. Данный подход также позволяет влиять на такие свойства новых БАВ, как молекулярная масса, липофильность, кислотность и т. д., что имеет важное значение для проницаемо- сти веществ через биологические мембраны.