Вплив рецепторного антагоніста інтерлейкіну-1 на показники тіол-дисульфідної системи й енергетичного метаболізму в клітинах головного мозку щурів в умовах моделювання цукрового діабету та церебральної ішемії

Abstract

Изучено влияние рецепторного антагониста интерлейкина-1 (РАИЛ-1), 7,5 мг/кг, на показа- тели тиол-дисульфидной системы (ТДС), окислительной модификации белков (ОМБ) и энерге- тического метаболизма в условиях моделирования аллоксанового сахарного диабета (АСД) и двухстороннего фотоиндуцированного тромбоза сосудов у крыс. Установлено, что постишеми- ческое поражение ткани головного мозга экспериментальных животных на двух моделях сопро- вождалось дискордантными смещениями компонентов ТДС (повышение уровней окисленных форм глутатиона и тиолов на фоне резкого снижения их восстановленных форм, а также сни- жение активности энзимов ТДС — глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы) и пула макро- эргических фосфатов (снижение уровней АТФ и АДФ на фоне выраженного повышения показа- телей АМФ), а также увеличением в гомогенате мозга маркеров ОМБ — АФГ и КФГ. Обнаруже- ны отличия в динамике изменений исследованных показателей в условиях АСД и фокального инсульта. Доказано, что курсовое введение РАИЛ-1 способствовало стабилизации тиол-дисуль- фидного равновесия, нормализации активности глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы, а также показателей знергетического метаболизма и ОМБ в ткани головного мозга крыс с экспе- риментальным СД и фокальным инсультом.

In cerebrovascular diseases dysfunction of central neuronal system functioning and the degree of pathophysiological and posthypoxic changes depends on activation of processes free radical oxida- 22ОДЕСЬКИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛ Розлади мозкового крово- обігу — одна з найбільш акту- альних проблем сучасної не- врології. Цереброваскулярні захворювання (ЦВЗ) — пато- логічні стани, що призводять до порушень кровообігу в мо- зку. Серед основних причин летальності та стійкої втрати працездатності слід виділити такі ішемічні ЦВЗ, як гостре порушення мозкового крово- обігу, або інсульт, і цереброва- скулярну хворобу як прояв ді- абетичних макроангіопатій при цукровому діабеті. Так, захво- рюваність на інсульт становить 2,5–3,0 випадки на 1000 насе- лення на рік, при цьому близь- ко третини пацієнтів гине в го- строму періоді захворювання, а серед тих, що вижили після інсульту, не менше 75 % ма- ють стійку інвалідність [1]. По- ширеність цукрового діабету 2 типу (ЦД 2), на частку якого припадає до 95 % усіх випад- ків ЦД, висока на всіх контине- нтах, у різних вікових і расових популяціях [2]. В Україні за останні 10 років кількість хво- рих на цукровий діабет зросла більш ніж у 1,5 рази і стано- вить близько 1 млн чоловік [3]. Відносний ризик розвитку ін- сульту в осіб з ЦД в 1,8– 6,0 разу вищий порівняно з особами без ЦД [4]. При ЦД індукований гіпер- глікемією оксидативний стрес призводить до ендотеліальної дисфункції, активації тромбо- цитів і моноцитів, проліфера- ції гладком’язових волокон, у подальшому — до розвитку діа- бетичних ангіопатій, форму- вання гіпоксії/ішемії та постгі- поксичних ускладнень [5]. Гра- дуальні коливання напружен- ня кисню у середовищі призво- дять до змін функціонально- метаболічного стану клітин, які характеризуються дестабілі- зацією системи оксиду азоту (NO), розвитком мітохондріа- льної дисфункції, енергетично- го дефіциту та розвитком біо- енергетичної (тканинної) гіпо- ксії [6]. Доведено, що найбільш важливу біологічну роль віді- грають окисно-відновні реакції, під час яких тіолові групи лег- ко окиснюються з утворенням, як правило, дисульфідних уг- руповань, і знову регенерують при їх відновному розщеплен- ні. На основі цих перетворень виникає зворотна тіол-дисуль- фідна система (ТДС), яка має велике значення для регуляції окисно-відновної рівноваги в клітинах і тканинах організму. Інтермедіати ТДС характери- зуються транспортними влас- тивостями щодо NO, тим са- мим підвищуючи його біодо- ступність, крім того частина тіо- лів — глутатіон, цистенін, ме- тіонін — здатні значно обмежу- вати цитотоксичність надлиш- кових рівнів NO та його дери- ватів, збільшуючи шанс нейро- ну вижити при ішемії [7]. Зниження надходження мо- лекулярного кисню в нейрони стимулює утворення активних форм кисню (АФК), які ініцію- ють процеси вільно-радикаль- ного окиснення — перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), окис- ної модифікації білка (ОМБ) і активізації системи NO — на тлі зниження активності анти- оксидантної системи (АОС) [8]. Особливе значення серед механізмів вторинного ушко- дження тканини мозку мають реакції локального запалення навколо зони «ядра» інфаркту, а саме різкий підйом рівнів прозапальних медіаторів, які визначають ступінь виразнос- ті запальної реакції, умови для негайної або відстроченої за- гибелі клітин навколо первин- ного некрозу [9]. При ішемічно- му інсульті відбувається знач- не підвищення рівнів прозапа- льних факторів, що створює умови для гострої загибелі клі- тин первинного осередку і від- строченої — перифокальної зони [10]. До речовин, що забезпечу- ють в осередку ішемії/гіпоксії як шкідливу дію, так і систему життєздатності клітин, нале- жать цитокіни — трансмітери міжклітинної взаємодії між клі- тинами імунної системи і кліти- нами інших органів і тканин в нормі і при патології [11]. За сучасними уявленнями, харак- тер імунної відповіді та особ- ливості розвитку патофізіоло- гічних змін при ішемічно-гіпо- ксичних тканинних розладах залежить від переважної акти- вації субпопуляцій Т-лімфоци- тів, синтезу ними цитокінів рі- зних типів і формування «ци- токінового каскаду», а саме співвідношення прозапальних і протизапальних цитокінів. Експресія прозапального ін- tion and formation of “cytokine cascade” (ratio of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines), that is why prospective chain in complex therapy of postischemic neurological complication in diabe- tes and stroke can be used cytokine drugs. The influence of the receptor antagonist IL-1 (RAIL-1) (7.5 mg/kg) on the changes of posthypoxic brain tissue (indexes of thiol-disulfide system, oxidative modification of proteins and energy metabolism) under modeling of alloxan diabetes and photoinduced bilateral vascular thrombosis in rats. It has been established that the post-ischemic cerebral tissue damage in experimental animals models accompanied by two discordant displacements components of thiol-disulfide system (increase of levels of oxidized glutathione and thiols by a sharp decrease in their reduced forms as well as reduced enzyme activity of the thiol-disulfide — glutathione peroxidase and glutathione reductase) and a pool of high-energy phosphates (reduced levels of ATP and ADP on the background of marked increase of levels of AMP), as well as an increase in brain homogenate markers of oxidative modification of proteins — AFG and CFG. There determined differences in the dynamics of changes in experimental diabetes and focal stroke. It was proved that the course of admin- istration of RAIL-1 contributed to the stabilization of thiol-disulfide equilibrium normalization activities of glutathione peroxidase and glutathione reductase, as well as indicators energetic metabolism and oxi- dative modification of proteins in the brain tissue of rats with experimental diabetes and focal stroke.