Синтез нових біологічно активних речовин на основі 4-гідрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксамідів

Abstract

Робота присвячена пошуку нових біологічно активних речовин в ряду заміщених 4-гідрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх похідних. Запропоновано препаративні способи одержання і здійснено синтез зазначених сполук. Вивчено реакцію бромування сполук, що містять алільний фрагмент. Структура синтезованих сполук доведена елементним аналізом, спектрами ЯМР 1Н, а в окремих випадках – рентгеноструктурним аналізом. Вивчено антигіпоксичні та аналгетичні властивості синтезованих речовин, що дало змогу виявити закономірності взаємозв’язку “хімічна будова – біологічна дія” та рекомендувати для подальшого дослідження гідрохлорид 3-морфолін-4-ілпропіламіду 4-гідрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти як перспективний антигіпоксант.

Работа посвящена поиску новых биологически активных соединений в ряду замещенных 4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот и их производных. В процессе выполнения синтетической части работы предложены препаративные способы получения и осуществлен синтез большой группы N-R-амидов 4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Изучены физико-химические свойства синтезированных соединений. Разработан новый метод получения сложных эфиров 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот, основанный на использовании в качестве ацилирующего агента моноэтилового эфира малоновой кислоты в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида и отличающийся высокими выходами и чистотой конечных продуктов. Предложены практические рекомендации, позволяющие легко избавляться от специфических примесей. Изучена реакция бромирования аллиламида 4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и доказано, что при действии эквивалента молекулярного брома происходит обычное присоединение галогена к двойной аллильной связи. Установлено, что в случае бромирования арилалкиламидов 1-аллил-4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты под воздействием эквивалента молекулярного брома происходит галогенциклизация в соответствующие 2-бромометил-7,8-диметокси-5-оксо-1,2-дигидро-5Н-оксазоло[3,2-а]хинолин-4-карбоксамиды. В то же время с избытком брома реакция проходит иначе и после первоначального замыкания оксазольного цикла избыточный бром расходуется на бромирование ароматического ядра амидного фрагмента. Для подтверждения строения синтезированных соединений использованы элементный анализ, спектроскопия ЯМР 1Н, встречный синтез и в отдельных случаях – рентгеноструктурный анализ. Проведенные фармакологические испытания позволили обнаружить среди гидрохлоридов диалкиламиноалкиламидов 4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот вещества с антигипоксическими свойствами, а в ряду N-R-амидов 4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот – вещества с высокой анальгетической активностью. В результате установлены определенные закономерности взаимосвязи “структура – биологическая активность”, а для углубленного исследования, как перспективный антигипоксант, рекомендован гидрохлорид 3-морфолин-4-илпропиламид 4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохино-лин-3-карбоновой кислоты. Для идентификации этого вещества предложены ЯМР 1Н и ИК- спектроскопия, метод тонкослойной хроматографии, а также ряд химических реакций: с раствором железа (III) хлорида (красное окрашивание), реактивом Драгендорфа (оранжево-красный осадок), фармакопейная реакция на хлориды. Для количественного определения действующего вещества в субстанции гидрохлорида 3-морфолин-4-илпропиламида 4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты рекомендован метод кислотно-основного титрования в неводной среде. Конечную точку титрования определяли с помощью индикатора кристаллического фиолетового. Применение данного метода подтверждено рассчитанной неопределенностью методики, которая составляет 0,56 %.

The paper is devoted to the search for new biologically active substances among of substituted 4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids and their derivatives. Preparative methods of obtaining have been suggested and synthesis of these compounds has been carried out. The reaction of bromination of compounds containing the allyl fragment has been studied. Their structure has been confirmed by elemental analysis, NMR 1Н spectra, and in some cases by X-ray diffraction analysis. The antihypoxic and analgesic properties of the substances synthesized have been studied. It allows to reveal the “chemical structure – biological action” relationships and recommend 4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (3-morpholin-4-ylpropyl)-amide hydrochloride as a promising antihypoxant for further study.