Синтез, фізико-хімічні властивості та протисудомна активність 2,5,6-заміщених похідних піримідин-4(3Н)-ону (тіону)

Abstract

З метою пошуку нових потенційних протисудомних засобів у ряду 2,5,6- заміщених похідних піримідин-4(3Н)-ону, керуючись даними попередньо проведеного PASS-прогнозу біологічної активності сполук, був спланований і здійснений синтез нових похідних N-арил-3-(2-ізопропіл-5,6-R-піримідин- 4(3Н)-он)ацетамідів, N-арил-2-{[6-метил-2-(4-метилфеніл)-піримідин-4-іл]ок- си}ацетамідів, {[6-метил-2-(4-R-феніл)піримідин-4-іл]окси}ацетату та {[6-ме- тил-2-(4-метилфеніл)піримідин-4-іл]окси}метилацетату, 2,6-заміщених 4-хлоро- піримідинів, 4-гідразинопіримідинів, 2,6-R-4-(N-арилпіперазин-1-іл)піримі- динів, N-арил-4-(2,6-R-піримідин-4-тіо)ацетамідів. Будову синтезованих сполук підтверджено методами УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н- та 13C - спектроскопії і хроматомас- спектрометрії, а також даними елементного аналізу. Досліджено протисудомну активність синтезованих речовин на моделі пентилентетразолових судом та вивчено вплив досліджуваних сполук на психоемоційний стан піддослідних тварин у тесті «відкрите поле». Встановлено закономірності взаємозв’язку «структура-активність». Для поглиблених досліджень рекомендовано N-(3,4-диметоксифеніл)-2-{[2-метил-6-(піридин-2- іл)піримідин-4-іл]тіо}ацетамід (Епіриміл). Встановлено фізико-хімічні властивості та розроблено методики ідентифікації та кількісного визначення Епіримілу.

Диссертация посвящена поиску новых противосудорожных веществ среди 2,5,6-замещенных производных пиримидин-4(3Н)-она (тиона). С целью поиска новых потенциальных противосудорожных средств в ряду 2,5,6-замещенных производных пиримидин-4(3Н)-она, руководствуясь данными предварительно проведенного PASS-прогноза биологической активности соединений, был спланирован и осуществлен синтез новых 2,5,6- замещенных производных пиримидин-4(3Н)-она (тиона) и продуктов их химических превращений: N-арил-3-(2-изопропил-5,6-R-пиримидин-4(3Н)- он)ацетамидов, N-арил-2-{[6-метил-2-(4-метилфенил)-пиримидин-4- ил]окси}ацетамидов, производных {[6-метил-2-(4-R-фенил)пиримидин-4- ил]окси}ацетата и {[6-метил-2-(4-метилфенил)пиримидин-4- ил]окси}метилацетата, 2,6-замещенных 4-хлорпиримидинов, 4- гидразинопиримидинов, 2,6-R-4-(N-арилпиперазин-1-ил)пиримидинов, N-арил- 4-(2,6-R-пиримидин-4-тио)ацетамидов. Изучено влияние химической структуры исходных соединений на направление протекания реакции. Доказано, что при алкилировании 2- изопропил-5,6-R-пиримидин-4(3Н)-она образуются N-алкилированные производные пиримидин-4(3Н)-она, алкилированием 2-(4-R-фенил)-6- метилпиримидин-4(3Н)-она получены продукты О-алкилирования. Доказано, что в результате взаимодействия пиримидин-4-тионов с N-арилзамещенными α- хлорацетамидами образуются N-арил-4-(2,6-R-пиримидин-4-тио)ацетамиды. Строение синтезированных веществ доказано методами УФ-, ИК-, ЯМР 1Н-, 13C- спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии, а также данными элементного анализа. Исследована противосудорожная активность синтезированных веществ на модели пентилентетразоловых судорог и изучено влияние исследуемых соединений на психоэмоциональное состояние подопытных животных в тесте «открытое поле». Проведенные исследования позволили установить закономерности зависимости «структура-биологическая активность». По результатам фармакологического скрининга наиболее выраженное противосудорожное действие показали производные N-арил-3-(2-изопропил- 5,6-R-пиримидин-4(3Н)-он)ацетамида и N-арил-4-(2,6-R-пиримидин-4-тио)ацетамида, которые по активности сопоставлялись с фенобарбиталом и несколько превосходили ламотриджин. Нами отмечено положительное влияние ряда структурных фрагментов на проявление исследуемыми веществами антиконвульсивного действия, а именно: метокси-, метилзамещенных фенильных радикалов, ацетамидного фрагмента, изопропильных групп и пиридинового цикла. По данным скрининга установлено, что менее позитивным является влияние м-, п-хлор-, м-, п-фторфенильных радикалов. По результатам проведенного скрининга противосудорожной активности и исследования влияния синтезированных соединений на психоэмоциональное состояние подопытных животных установлено наиболее перспективное соединение – N-(3,4-диметоксифенил)-2-{[2-метил-6-(пиридин-2-ил)пири- мидин-4-ил]тио}ацетамид, которое по противосудорожной активности не уступает фенобарбиталу и при этом не обладает седативным действием на ЦНС. Данное вещество под условным названием Эпиримил рекомендовано для углубленных исследований. Исследовано противосудорожное действие Эпиримила на модели электрошоковых судорог у мышей. На модели «ротород- теста» изучена нейротоксичность и рассчитаны защитный (3,67) и терапевтический (20,64) индексы N-(3,4-диметоксифенил)-2-{[2-метил-6- (пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил]тио}ацетамида. Установлены физико-химические свойства и разработаны методики идентификации и количественного определения Эпиримила, которые могут быть использованы при составлении МКК. Для идентификации предложен ряд физико-химических (определение температуры плавления, УФ- и ИК- спектроскопия) и химических (реакции на гетероциклический атом азота, ковалентно связанную серу и первичную ароматическую аминогруппу анилидного остатка) методов анализа. Для количественного определения разработана методика с использованием фармакопейного метода абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области спектра.

The thesis have been devoted to searching of new anticonvulsants among 2,5,6- substituted pyrimidine-4(3H)-one (thione) derivatives. The target-directed synthesis of the potential anticonvulsants of new 2,5,6- substituted pyrimidine-4(3H)-one (thione) derivatives and products of their chemicalstransformations such as derivatives of N-аryl-3-(2-іsopropyl-5,6-R-pyrimidine- 4(3Н)-оne)аcetamide, N-аryl-2-{[6-methyl-2-(4-methylphenyl)pyrimidine-4-yl]- oxy}acetamide, {[6-methyl-2-(4-R-phenyl)pyrimidine-4-yl]oxy}аcetate and {[6-methyl- 2-(4-methylphenyl)pyrimidine-4-yl]oxy}methylacetate, 2,6-substituted 4-chloropyrimidine, 4-hydrazinopyrimidine, 2,6-R-4-(N-arylpiperazine-1-yl)pyrimidine, N- аryl-4-(2,6-R-pyrimidine-4-thio)аcetamide based on the preliminary PASS prediction of biological activity of compounds has been planned and carried out.The structure of the compounds synthesized have been confirmed by the UV, IR, 1H and 13C NMR spectroscopy, chromato-mass spectrometry and by the data of the elemental analysis. Anticonvulsant activity has been investigated using pentylenetetrazole-induced seizures model. The influence of compounds on the general locomotor activity levels and anxiety in rodents has been assayed in «open field» test. The most active compound – N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-{[2-methyl-6-(pyridine-2-yl)pyrimidine-4- yl]thio}аcetamide (Epirimil) has been recommended for preclinical biological researches as potential substance with anticonvulsive action. Physicochemical properties of Epirimil have been established and methods of its identification and assay have been developed.