The synthesis of new biologically active substances among 4-amino-5-alkyl-1,2,4-triazole(4н)-3-yl-thioacetanilides and their chemical modification

Abstract

The synthesis of a series of new 4-amino-5-alkyl-1,2,4-triazole(4H)-3-yl thioacetanilides and 4-pyrrolyl- 5-alkyl-1,2,4-triazole(4H)-3-yl thioacetanilides has been described in the article. The key intermediates – 4-amino-5-alkyl-3-mercapto-1,2,4-triazoles(4H) 4a-c were synthesized started from the corresponding carboxylic acids (acetic, propanoic and butanoic) after their esterification followed by hydrazinolysis, CS2 reaction and cyclisation under hydrazine hydrate. The first group of substances 6a-p was obtained by alkylation of the key intermediate 4a-c with chloroacetic acid anilides in the presence of basic catalysts. The subsequent modification under conditions of Paal-Knorr reaction led to the corresponding pyrrolyl derivatives 7a-p. The structure of the compounds synthesized has been proven by the data of elemental analysis and NMR spectra. In NMR-spectra the result of alkylation has been confirmed by disappearance of the chemical shift of the mercapto group. All compounds both intermediate 4а-с and end products 6a-u and 7a-u contain signals of the alkyl protons of substituents in the triazole (methyl or methyl and methylene) ring; the 4-aminogroup protons are in the spectra of compounds 6 as singlet signals at 5.87-5.92 ppm. Modification of amino derivatives 6 into pyrrolyl substituted 7 is accompanied with the appearance of the characteristic signals of methyne protons of the pyrrole moiety instead of the signal of the amino group – triplet (positions 3,4) at 6.30- 6.31 ppm and doublet (positions 2,5) at 7.21-7.24 ppm. Substances 7a, 7f, 7j and 7m were tested on the antitumour activity in vitro. As the result of this investigation it was noted that unfortunately all substances selected were not effective inhibitors of tumour cells in this dose.

Описано синтез серії нових 4-аміно-5-алкіл-1,2,4-триазол(4H)-3-ілтіоацетанілідів та 4-піро- ліл-5-алкіл-1,2,4-триазол(4H)-3-ілтіоацетанілідів. Ключові інтермедіати – 4-аміно-5-алкіл-3- меркапто-1,2,4-триазоли(4H) 4а-с були синтезовані з вихідних карбонових кислот (оцтової, пропіонової та масляної) після їх етерифікації, наступного гідразинолізу реакцією з сіркову- глецем та циклізацією надлишком гідразин гідрату. Перша група речовин 6a-р була отрима- на алкілуванням проміжних речовин 4а-с анілідами хлорацетатної кислоти в присутності основних каталізаторів. Наступна модифікація в умовах реакції Пааля-Кнорра приводить до відповідних піролільних похідних 7а-р. Структура синтезованих сполук доведена даними елементного аналізу та спектрів ЯМР1Н. В ЯМР-спектрах результат алкілування було до- ведено зникненням хімічного зсуву меркаптогрупи. Всі сполуки, як проміжні 4а-с, так і цільові продукти 6а-р і 7а-р містять сигнали протонів алкільних замісників в триазольному кільці (метильних або метильних та метиленових); протони 4-аміногрупи в спектрах сполук 6 спостерігаються у вигляді синглетних сигналів при 5,87-5,92 м.ч. Модифікація амінопохідних 6 в піролілзаміщені 7 супроводжується появою характерних сигналів метинових протонів пірольного залишку замість сигналу аміногрупи – триплет (положення 3,4) при 6,30-6,31 м.ч. та дублет (положення 2,5) при 7,21-7,24 м.ч. Речовини 7а, 7f, 7j і 7м були протестовані на протипухлинну активність in vitro. В результаті цього дослідження було відзначено, що всі обрані речовини, на жаль, не були ефективними інгібіторами пухлинних клітин у цій дозі.

Описан синтез серии 4-амино-5-алкил-1,2,4-триазол(4Н)-3-илтиоацетанилидов и 4-пирролил- 5-алкил-1,2,4-триазол(4Н)-3-илтиоацетанилидов. Ключевые интермедиаты – 3-меркапто- 4-амино-5-алкил-1,2,4-триазолы(4Н) 4а-с синтезированы из исходных карбоновых кислот (уксусной, пропионовой и масляной) после их этерификации, последующего гидразинолиза, реакции с сероуглеродом и циклизации избытком гидразин гидрата. Первая группа веществ 6a-р получена алкилированием промежуточных соединений 4а-с анилидами хлоруксусной кислоты в присутствии основных катализаторов. Последующая модификация в условиях реакции Пааля-Кнорра приводит к соответствующим пирролильным производным 7а-р. Структура синтезированных соединений доказана данными элементного анализа та спек- тров ЯМР1Н. В ЯМР-спектрах результат алкилирования подтверждается исчезновением химического сдвига меркаптогруппы. Все вещества, как промежуточные 4а-с, так и целе- вые продукты 6а-р и 7а-р содержат на спектрах сигналы протонов алкильных заместите- лей в триазольном кольце (метильных или метильных и метиленовых); протоны 4-амино- группы в спектрах веществ 6 наблюдаются в виде синглетных сигналов при 5,87-5,92 м.д. Модификация аминопроизводных 6 в пирролилзамещенные 7 сопровождается появлением характерных сигналов метиновых протонов пиррольного остатка вместо сигнала амино- группы – триплет (положения 3,4) при 6,30-6,31 м.д. и дублет (положения 2,5) при 7,21-7,24 м.д. Вещества 7а, 7f, 7j и 7м были протестированы на противоопухолевую активность in vitro. В результате этого исследования было отмечено, что все выбранные вещества, к сожале- нию, не были эффективными ингибиторами роста опухолевых клеток в этой дозе.