Створення системи фармацевтичних стандартних зразків в Україні

Abstract

Дисертація присвячена розробці й уведенню в дію системи стандартних зразків (СЗ) у фармацевтичній галузі України. Для оцінки сумарної невизначеності (2) запропонована лінійна модель, що ґрунтується на складанні квадратів довірчих інтервалів часткових складових невизначеності (1). Сформульований принцип незначущості: для 95% надійності 2 ≤ 0,32 ● 1. Обґрунтовані вимоги до максимально допустимої невизначеності результатів аналізу (maxAs) для основних фармацевтичних випробувань. Обґрунтовано, що максимально допустима невизначеність атестованого значення СЗ (maxRS) не має перевищувати 0,32 ● As. Запропоновано для усіх часткових складових RS (встановлення атестованого значення, однорідність СЗ, його стабільність) ставити вимогу i ≤ 0,32 ● maxAs для первинних і вторинних СЗ. Розроблена й упроваджена на 14 підприємствах України система робочих СЗ. Розроблені принципи застосовані для атестації тестових зразків для програм професійного тестування. Створена система фармакопейних СЗ (ФСЗ) Державної Фармакопеї України (ДФУ). Номенклатура ФСЗ ДФУ перевищує 600 найменувань.

Диссертация посвящена разработке и ведению в действие в Украине системы стандартных образцов (СО) в фармацевтической отрасли, отвечающей современным требованиям. На современном уровне качество СО может быть обеспечено только путем внедрения концепции неопределенности. В фармацевтической отрасли теоретическая база аттестации фармацевтических СО отсутствовала. Определена иерархия для фармацевтических СО в Украине. Фармакопейные СО (ФСО) соответствуют статусу «отраслевые СО» (но не «Государственные СО»). Рабочие СО (РСО) фармацевтических предприятий соответствуют статусу «СО предприятия». Обоснована необходимость перехода от «одноуровневой» системы фармацевтических СО, принятой в бывшем СССР, к «двухуровневой» системе в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (GMP). Для оценки суммарной неопределенности предложена линейная модель, основывающаяся на сложении квадратов доверительных интервалов () частных составляющих неопределенностей вместо сложения их дисперсий. Для задач фармацевтического анализа линейная модель дает более корректную оценку неопределенности, и проще в использовании. Сформулирован принцип незначимости для частной составляющей неопределенности, который оперирует интервалами и имеет прозрачную связь с используемым уровнем надежности: для 95% надежности 2 ≤ 0,32 ● 1, где 1 – суммарная составляющая и 2 – ее частная составляющая. На основе линейной модели и принципе незначимости сформулированы требования к максимально допустимой неопределенности результатов анализа (maxAs). Для количественного определения (КО) в готовых лекарственных средствах (ГЛС) с симметричными допусками содержания maxAs = 0,32 ● (±В) (±В – полуразность допусков содержания); для тестов «Растворение» и «Однородность содержания» maxAs = 3%; для предельного определения содержания родственных примесей и остаточных органических растворителей maxAs = 16%; для КО примесей maxAs = 5%. Обосновано, что максимально допустимая неопределенность аттестованного значения СО (maxRS) не должна превышать 0,32 ● maxAs, что обеспечивает незначимость вклада RS в maxAs. Это гарантирует сопоставимость результатов анализа при переходе к другой серии СО или при использовании ФСО различных фармакопей. Показано, что допуски содержания для ГЛС жестче чем ±5% метрологически некорректны с точки зрения аттестации СО. Для субстанций сравнительные методы анализа, требующие использования СО, корректно использовать для ±В ≥ 1,5%. Для КО с нормированием «не менее» и для КО примесей возможно использовать субстанцию/реактив с чистотой ≥ 98%, принимая значение содержания за 100%. Показано, что последовательное применение принципа незначимости возможно только на первых 2-3 звеньях метрологической цепочки (СпецификацииAsRS). Предложено для всех частных составляющих RS (присвоение аттестованного значения; однородность СО; стабильность) предъявлять требование i ≤ 0,32 ● maxAs, как для первичных, так и для РСО. Предложено устанавливать ХAtt ФСО вычитанием найденного содержания примесей из 100% и прямым методом. Неопределенность для каждого ХAtt и различие в результатах между методами не должны превышать maxRS. При аттестации РСО предложено контролировать различие в приведенных значениях аналитический сигнал/концентрация (Ri = ri / Ci) для параллельных растворов (2 ФСО и 2 РСО). Оно не должно превышать прогнозируемую неопределенность. Для присвоения срока годности предложено использовать априорную информацию: СО присваивают срок годности как для субстанции (материала для аттестации), если вклад в Att от максимально допустимого содержания примесей ≤ 0,32 ● As. При изучении однородности СО предложено не выделять данное варьирование, а оценивать доверительный интервал для индивидуальных результатов анализов СО, в которые входят все компоненты неопределенности (связанные с неоднородностью СО и с результатами анализа). Предложена процедура аттестации СО для спектрофотометрии. Сформулированы условия применения СО для вариантов «внешний СО» (вещество иной природы, чем аналит), «вещество сравнения без аттестованного значения» (для которого формально ХAtt = 100%) и «СО с присвоенным ХAtt». Разработана унифицированная процедура аттестации, применимая к: ФСО и РСО; Тестовым образцам для проведении Программ профессионального тестирования лабораторий; СО для обеспечения качества результатов анализа; образцам для валидации методик. Разработанные подходы использованы в монографиях Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ) (4) и общих статьях (7): «Валидация аналитических методик и испытаний», «Статистический анализ результатов химического эксперимента», «5.12. Стандартные образцы» и др. Разработана система РСО, опирающаяся на разработанную теоретическую базу и соответствующая требованиям GMP. Разработаны различные схемы аттестации РСО: установление ХAtt; изучение однородности; одновременное установление ХAtt и изучение однородности. Разработаны процедуры метрологического контроля качества (КК) результатов. Предложены метрологически обоснованные решения для аттестации РСО с широкой сферой применения. Система РСО внедрена на 14 фармацевтических предприятиях Украины. Разработана концепция ФСО ГФУ. ФСО ГФУ аттестуют для анализа субстанций/ГЛС, которые не описаны в ГФУ. В Сертификате указывают область применения, детали аттестации, maxRS и способ ее оценки, срок годности. ФСО ГФУ аттестованы для всех основных направлений фармацевтического анализа. Номенклатура ФСО ГФУ превышает 600 наименований. ФСО ГФУ аттестуют по заявкам пользователей, номенклатура ФСО ГФУ максимально отвечает задачам КК ЛС. ФСО ГФУ широко используются в Украине и во многих странах ближнего зарубежья производителями ЛС, контролирующими лабораториями, в предрегистрационных исследованиях.

The dissertation is devoted to developing and implementing a system of reference standards (RS) into the Ukrainian pharmaceutical industry. To evaluate the total uncertainty (2), a linear model based on the summarizing of squares of confidence intervals of partial components of the uncertainty (1) has been proposed. The principle of insignificance was formulated: for reliability 95 % 2≤0,321. Requirements for the maximum acceptable uncertainty of results of the analysis (maxAs) for major pharmaceuticals tests have been substantiated. It is proven that the maximum acceptable uncertainty of the RS certified value (maxRS) should not exceed 0,32As. The requirement i≤0,32maxAs for primary and secondary RS was suggested to an all partial components RS (the establishment of the certified value, homogeneity, stability). A system of working RS was developed and implemented at 14 laboratories of Ukrainian drug manufacturers. The proposed principles were applied to test samples for the proficiency testing program. A system of pharmacopoeial reference standards of the State Pharmacopoeia of Ukraine (PhRS SPhU) was established. The nomenclature of the PhRS SPhU exceeds 600 titles.